藥物合成工藝路線的設(shè)計(jì)與選擇-資料下載頁(yè)
2025-01-06 08:40本頁(yè)面
【正文】 E、 F、 G…… 大得多時(shí) ， 產(chǎn)品的重量收率也就將驚人地下降 ， 致使最終產(chǎn)品得量非常少 。 ? 另一方面 ， 在直線方式裝配中 ， 隨著每一個(gè)單元的加入 ， 產(chǎn)物 A…… J將會(huì)變得愈來(lái)愈珍貴 。 ? 因此 ， 通常傾向于采用另一種裝配方式即 “ 匯聚方式 ” （ convergent synthesis或 parallel approach） 。 ? 先以直線方式分別構(gòu)成 ABC， DEF， GHIJ等各個(gè)單元 ， 然后匯聚組裝成所需產(chǎn)品 。 采用這一策略就有可能分別積累相當(dāng)數(shù)量的 ABC， DEF等等單元；當(dāng)把重量大約相等的兩個(gè)單元接起來(lái)時(shí) ，可望獲得良好收率 。 ? 匯聚方式組裝的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是：即使偶然損失一個(gè)批號(hào)的中間體 ， 比如 ABC單元 ， 也不至于對(duì)整個(gè)路線造成災(zāi)難性損失 。 ? 在反應(yīng)步驟數(shù)量相同的情況下 ， 宜將一個(gè)分子的兩個(gè)大塊分別組裝；然后 ， 盡可能在最后階段將它們結(jié)合在一起 ， 這種匯聚式的合成路線比直線式的合成路線有利得多 。 ? 同時(shí)把收率高的步驟放在最后 ， 經(jīng)濟(jì)效益也最好 。 ? 假定每步的收率都為 90%時(shí)的兩種方式的總收率 ，經(jīng)過(guò) 9步直線式路線 ， 總收率為 ()9 100% = % 。 ? 如采用如下的匯聚式路線僅有 5步連續(xù)反應(yīng) ， 總收率為 ()5 100% = %。 例如，新一代磺酰脲類(lèi)降糖藥格列美脲的合成 （ 三 ） 原輔材料供應(yīng) ： ? 沒(méi)有穩(wěn)定的原輔材料供應(yīng)就不能組織正常的生產(chǎn) 。因此 ， 選擇工藝路線 ， 首先應(yīng)了解每一條合成路線所用的各種原輔材料的來(lái)源 、 規(guī)格和供應(yīng)情況 ， 其基本要求是利用率高 、 價(jià)廉易得 。 ? 所謂利用率 ， 包括化學(xué)結(jié)構(gòu)中骨架和官能團(tuán)的利用程度；與原輔材料的化學(xué)結(jié)構(gòu) 、 性質(zhì)以及所進(jìn)行的反應(yīng)有關(guān) 。 為此 ， 必須對(duì)不同合成路線所需的原料和試劑作全面地了解 ， 包括理化性質(zhì) 、 相類(lèi)似反應(yīng)的收率 、 操作難易以及市場(chǎng)來(lái)源和價(jià)格等 。 ? 有些原輔材料一時(shí)得不到供應(yīng) ， 則需要考慮自行生產(chǎn) ， 同時(shí)要考慮到原輔材料的質(zhì)量規(guī)格 、 貯存和運(yùn)輸?shù)?。 ? 對(duì)于準(zhǔn)備選用的合成路線 ， 應(yīng)根據(jù)已找到的操作方法 ， 列出各種原輔材料的名稱(chēng) 、 規(guī)格 、 單價(jià) ， 算出單耗 （ 生產(chǎn) 1kg產(chǎn)品所需各種原料的數(shù)量 ） ， 進(jìn)而算出所需各種原輔材料的成本和原輔材料的總成本 ，以便比較 。 ? 例如甲氧芐啶 （ trimethoprim） 的重要中間體 3,4,5三甲氧基苯甲醛 ， 按其原輔材料供應(yīng)可有兩種方案 。 （ 1） 以鞣酸為原料 鞣酸 （ 單寧酸 ， tannic acid） 是中藥五倍子的主要成分 ， 五倍子為倍蚜科昆蟲(chóng)角倍蚜或倍蛋蚜在其寄生的鹽膚木 、 青麩楊或紅麩楊等樹(shù)上形成的蟲(chóng)癭 。 在我國(guó)原料來(lái)源充足 ， 制備簡(jiǎn)便 ，價(jià)格便宜 。 鞣酸水解制備 3,4,5三甲氧基苯甲酸甲酯的收率可達(dá) 95%以上 。 由它經(jīng) 3,4,5三甲氧基苯甲酰肼氧化得到產(chǎn)物 ， 收率 76%。 ( 2 1 1 1 )( 2 1 1 0 )( 2 1 0 9 )R = OOO HO HO HO HH OO2 . K3Fe ( C N )61 . H2N N H2 . H2OC H OO C H3O C H3C H3OC O O C H3O C H3O C H3C H3OM e2S O4/N a O HOC H2O RHO RHHO RO RHHO R（ 2） 以香蘭醛為原料 。 香蘭醛的來(lái)源有天然和合成兩條途徑 。 天然來(lái)源系從木材造紙廢液中回收木質(zhì)素水解產(chǎn)物 —— 木質(zhì)磺酸鈉 ， 經(jīng)氧化可得 （ 2112） 。木質(zhì)磺酸鈉是個(gè)資源豐富 、 價(jià)格便宜的原料 ， 值得在化學(xué)制藥工業(yè)中加以利用 。 （ 2112） 的另一個(gè)來(lái)源途徑是化學(xué)合成 ， 以鄰氨基苯甲醚為原料 ， 經(jīng)愈創(chuàng)木酚 （ 2113） 得到 （ 2112） 。 香蘭醛 （ 2112） 經(jīng)溴代 、 水解可得 5羥基香蘭醛 （ 2114） ， 甲基化得到 3,4,5三甲氧基苯甲醛 （ 2109） 。 溴化 、 水解和甲基化三步反應(yīng)的收率分別為 %、 %和 90%， 總收率為 %。這是一條反應(yīng)步驟最短 ， 收率高的合成路線 。 （四）原輔材料更換和合成步驟改變 對(duì)于相同的合成路線或同一個(gè)化學(xué)反應(yīng)，若能因地制宜地更改原輔材料或改變合成步驟，雖然得到的產(chǎn)物是相同的，但收率、勞動(dòng)生產(chǎn)率和經(jīng)濟(jì)效果會(huì)有很大的差別。更換原輔材料和改變合成步驟常常是選擇工藝路線的重要工作之一，也是制藥企業(yè)同品種間相互競(jìng)爭(zhēng)的重要內(nèi)容。不僅是為了獲得高收率和提高競(jìng)爭(zhēng)力，而且有利于將排出廢物減少到最低限度，消除污染，保護(hù)環(huán)境。 下面以實(shí)例說(shuō)明更換原輔材料或改變合成步驟的意義。 噁唑法合成維生素 B6（ vitamin B6， 2115） 周后元等的改進(jìn) 奈福泮（鎮(zhèn)痛醚， Nefopam， Fenazoxine， 2122） 鹽酸丁咯地爾（ buflomedil hydrochloride， 2125） 在合成步驟改變中 ， 若一個(gè)反應(yīng)所用的溶劑和產(chǎn)生的副產(chǎn)物對(duì)下一步反應(yīng)影響不大時(shí) ， 可將兩步或幾步反應(yīng)按順序 ， 不經(jīng)分離 ， 在同一個(gè)反應(yīng)罐中進(jìn)行 ， 習(xí)稱(chēng)“ 一勺燴 ” 或 “ 一鍋合成 ” （ one pot preparation ） 。進(jìn)行 “ 一勺燴 ” 操作 ， 必須首先弄清楚各步反應(yīng)的反應(yīng)歷程和工藝條件 ， 進(jìn)而了解對(duì)反應(yīng)進(jìn)程進(jìn)行控制的手段 、 副反應(yīng)產(chǎn)生的雜質(zhì)及其對(duì)后處理的影響 ， 以及前后各步反應(yīng)的溶劑 、 pH、 副產(chǎn)物間的相互干擾和影響 。 在 “ 一勺燴 ” 工藝中 ， 由于缺乏中間體的監(jiān)控 ， 制得的產(chǎn)品常常要精制 ， 以保證產(chǎn)品質(zhì)量 。 半合成抗生素琥乙紅霉素的中間體 β— 乙氧羰基丙酰氯（ 2135） 第二章 作業(yè)題 一、名詞解釋 工藝路線 半合成 全合成 切斷 合 成子 合成等價(jià)物 追溯求源法 分子對(duì)稱(chēng)法 模擬類(lèi)推法 二、問(wèn)答 工藝路線設(shè)計(jì)與選擇的研究對(duì)象有哪些？ 逆合成方法的基本過(guò)程是什么？ 合成路線的設(shè)計(jì)方法有哪些？ 理想工藝路線的特點(diǎn)有哪些？ 合成步驟的裝配方式有哪兩種？ 謝 謝
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