藥物合成工藝路線的設(shè)計(jì)與選擇-全文預(yù)覽
【正文】 酮為原料的合成路線有 11條： 第 3條路線 路 線 3 : D a r z e n s 反 應(yīng)（ 1） 以 4異丁基苯乙酮為原料的合成路線有 11條： 路 線 7 : 綠 色 路 線路 線 1 0 : 簡(jiǎn) 便（ 2） 以異丁基苯為原料直接形成 CC鍵 ， 共有 7條路線 ： （ 3） 以 4異丁基苯丙酮的 3條路線 ， 需特殊試劑： （ 4） 以 4溴代異丁基苯為原料需特殊設(shè)備或試劑： （ 5） 以 4異丁基苯甲醛和 4異丁基甲苯為原 料 ： ? 六種原料中 ， 異丁基苯為基本原料 ， 其它 5個(gè)化合物都是以它為原料合成的 。 ? 喹諾酮類化合物的基本骨架相似 ， 合成以多取代苯胺為原料 ， 構(gòu)建吡酮酸環(huán) 。 四、模擬類推法 （ 二 ） 模擬類推法的實(shí)例分析 （ 1） —— 祛痰藥杜鵑素和紫花杜鵑素的合成工藝 ? 祛痰藥杜鵑素 （ farreol， 270） 和紫花杜鵑素（ matteucinol， 271） 都屬于二氫黃酮類化合物 。 （ 一 ） 模擬類推法的基本內(nèi)容與注意事項(xiàng) ? 模擬類推法：對(duì)化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜 、 合成路線設(shè)計(jì)困難的藥物 ， 可模擬類似化合物的合成方法進(jìn)行合成路線設(shè)計(jì) 。 三、分子對(duì)稱法 （ 二 ） 分子對(duì)稱法的實(shí)例分析 （ 1） —— 骨骼肌松弛藥肌安松 （ paramyon， 222） ? 內(nèi)消旋 3,4雙 (對(duì) 二甲胺基苯基 )已烷雙碘甲烷鹽 （ 三 ） 分子對(duì)稱法的實(shí)例分析 （ 2） —— 川芎嗪 （ ligustrazine， 223） ? 從中藥川芎的活性成分 ， 可用于治療閉塞性血管疾病 、 冠心病 、 心絞痛 。 （ 4） 通過分離等量非對(duì)映異構(gòu)體獲得所需的手性結(jié)構(gòu) ? 消旋化的原料縮合 ， 得到等量非對(duì)映異構(gòu)體混合物（ 259） ， 轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽 （ 260） ， 并利用溶解度的差異分離出所需的 （ S,S） 異構(gòu)體 ， 經(jīng)中和和重結(jié)晶得到重要中間體 （ 249） 。 PdC催化氫化轉(zhuǎn)化為化合物 （ 249） ， 光氣作用與 L脯氨酸縮合 ， 成鹽得依那普利 （ 240） 。 按切斷法 a可得到 N羧烷基和二肽兩部分 ， 核心反應(yīng)是構(gòu)建 N羧烷基中 （ S） 構(gòu)型的手性中心 。 ? 對(duì)氯甲基氯苯可由對(duì)氯甲苯經(jīng)氯化制得 。 因此 ， 采用先形成 CN鍵 ， 然后再形成 CO鍵的 a法連接裝配更為有利 。 ? 按虛線 a處斷開 ， 前體為對(duì)氯甲基氯苯和 1(2,4二氯苯基 )2(1咪唑基 )乙醇 （ 230） ； ? 剖析 （ 230） 的結(jié)構(gòu) ， 進(jìn)一步追溯求源 ， 斷開 CN鍵 ， （ 230） 的前體為 1(2,4二氯苯基 )2氯代乙醇（ 231） 和咪唑 。 ? 常見的切斷部位：藥物分子中 CN、 CS、 CO等碳 雜鍵的部位 ， 通常是該分子的首先選擇切斷部位 。 注意事項(xiàng)：若反應(yīng)單元相同 ， 順序不同或原輔料不同 ， 反應(yīng)的難以程度及條件隨之發(fā)生變化 。 重復(fù)上述過程 ， 直至得到可購得的原料 。 ? 合成等價(jià)物的確定與再設(shè)計(jì)：對(duì)所得到的合成子選擇合適的合成等價(jià)物 ， 再以此為目標(biāo)分子進(jìn)行切斷 ，尋找合成子與合成等價(jià)物 。 ? 合成等價(jià)物 （ synthetic equivalent） ：具有合成子功能的化學(xué)試劑 ， 包括親電物種和親核物種兩類 。 ? 切斷 （ disconnection） ：目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)剖析的一種處理方法 ， 想象在目標(biāo)分子中有價(jià)鍵被打斷 ， 形成碎片 ， 進(jìn)而推出合成所需要的原料 。 第二節(jié) 藥物合成工藝路線的設(shè)計(jì) 一、合成路線設(shè)計(jì)的相關(guān)概念 與此相應(yīng) ， 合成路線的設(shè)計(jì)策略也分為兩類 。 ? 產(chǎn)量大 、 應(yīng)用廣泛的藥物 某些活性確切老藥 ， 社會(huì)需求量大 、 應(yīng)用面廣 ， 如能設(shè)計(jì) 、 選擇更加合理的工藝路線 ， 簡(jiǎn)化操作程序 、提高產(chǎn)品質(zhì)量 、 降低生產(chǎn)成本 、 減少環(huán)境污染 ， 可為企業(yè)帶來極大的經(jīng)濟(jì)效益和良好的社會(huì)效益 。 第一節(jié) 概述 （ 二 ） 工藝路線設(shè)計(jì)與選擇的研究對(duì)象 ? 即將上市的新藥 在 新 藥 研 究 的 初 期 階 段 ， 對(duì) 研 究 中 新 藥（ investigational new drug， IND） 的成本等經(jīng)濟(jì)問題考慮較少 ， 化學(xué)合成工作一般以實(shí)驗(yàn)室規(guī)模進(jìn)行 。 ? 在化學(xué)合成藥物的工藝研究中 ， 首先是工藝路線的設(shè)計(jì)和選擇 ， 以確定一條經(jīng)濟(jì)而有效的生產(chǎn)工藝路線 。 ? 專利即將到期的藥物 藥物專利到期后 ， 其它企業(yè)便可以仿制 ， 藥物的價(jià)格將大幅度下降 ， 成本低 、 價(jià)格廉的生產(chǎn)企業(yè)將在市場(chǎng)上具有更強(qiáng)的競(jìng)爭(zhēng)力 ， 設(shè)計(jì) 、 選擇合理的工藝路線顯得尤為重要 。 ? 全合成 （ total synthesis） ：以化學(xué)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的化工產(chǎn)品為起始原料 ， 經(jīng)過一系列化學(xué)反應(yīng)和物理處理過程制得復(fù)雜化合物的過程 。 該方法 ， 由 . Corey于 1964年正式提出 。 ? 合成子 （ synthon） ：已切斷的分子的各個(gè)組成單元 ， 包括電正性 、 電負(fù)性和自由基形式 。 ? 目標(biāo)分子基本骨架的切斷：在確定目標(biāo)分子的基本骨架之后 ， 對(duì)該骨架的第一次切斷 ， 將分子骨架轉(zhuǎn)化為兩個(gè)大的合成子 ， 第一次切斷部位的選擇是整個(gè)合成路線的設(shè)計(jì)關(guān)鍵步驟 。 ? 合成路線設(shè)計(jì)的基本方法 ， 是逆合成方法 ， 即追溯求源法； ? 在此基礎(chǔ)上 ， 還有分子對(duì)稱性法 、 模擬類推法 、 類型反應(yīng)法等 。 因此 ，對(duì)于有明顯結(jié)構(gòu)特征和官能團(tuán)的化合物 ， 可采用此法進(jìn)行合成路線設(shè)計(jì) 。 （二）類型反應(yīng)法的實(shí)例分析（ 1） —— 抗真菌藥物克霉唑的合成 NP h P hC lNP h P hC l+P h P hC lC lP h P hC lO HC lO H+P hP h M g B rC lO E tO（二）類型反應(yīng)法的實(shí)例分析（ 2） —— 頭孢拉定的合成 （二）類型反應(yīng)法的實(shí)例分析（ 3） —— β受阻斷劑塞利洛爾的合成 （ 一 ） 追溯求源法的基本內(nèi)容與基本步驟 ? 追溯求源法：從藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)出發(fā) ， 將其化學(xué)合成過程一步一步逆向推導(dǎo)進(jìn)行尋源的思考方法 ，又稱倒推法或逆向合成分析 。 二、追溯求源法 （ 二 ） 追溯求源法的實(shí)例分析 （ 1） —— 抗真菌藥益康唑 （ econa
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