【正文】 考慮手性中心的構(gòu)建方法和在整個工藝路線中的位置等問題 。 ? 合成路線設(shè)計的基本方法 ， 是逆合成方法 ， 即追溯求源法； ? 在此基礎(chǔ)上 ， 還有分子對稱性法 、 模擬類推法 、 類型反應(yīng)法等 。 重復(fù)上述過程 ， 直至得到可購得的原料 。 一、類型反應(yīng)法 （ 一 ） 類型反應(yīng)法的基本內(nèi)容與基本步驟 類型反應(yīng)法：利用常見的典型有機(jī)化學(xué)反應(yīng)與有機(jī)合成方法進(jìn)行合成路線設(shè)計的方法 。 基本步驟：包括各類化學(xué)結(jié)構(gòu)的有機(jī)合成通法 ， 又包括官能團(tuán)的形成 、 轉(zhuǎn)換或保護(hù)等合成反應(yīng) 。 因此 ，對于有明顯結(jié)構(gòu)特征和官能團(tuán)的化合物 ， 可采用此法進(jìn)行合成路線設(shè)計 。 注意事項(xiàng)：若反應(yīng)單元相同 ， 順序不同或原輔料不同 ， 反應(yīng)的難以程度及條件隨之發(fā)生變化 。 如果功能基的形成與轉(zhuǎn)化反應(yīng)的排列方式在兩種以上 ， 不僅要從理論上考慮其合理性 ， 還要從實(shí)踐的角度 ，對原輔料 、 設(shè)備和條件進(jìn)行實(shí)驗(yàn) 。 通過實(shí)驗(yàn)設(shè)計及其優(yōu)化 ， 實(shí)現(xiàn)選擇 。 （二）類型反應(yīng)法的實(shí)例分析（ 1） —— 抗真菌藥物克霉唑的合成 NP h P hC lNP h P hC l+P h P hC lC lP h P hC lO HC lO H+P hP h M g B rC lO E tO（二）類型反應(yīng)法的實(shí)例分析（ 2） —— 頭孢拉定的合成 （二）類型反應(yīng)法的實(shí)例分析（ 3） —— β受阻斷劑塞利洛爾的合成 （ 一 ） 追溯求源法的基本內(nèi)容與基本步驟 ? 追溯求源法：從藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)出發(fā) ， 將其化學(xué)合成過程一步一步逆向推導(dǎo)進(jìn)行尋源的思考方法 ，又稱倒推法或逆向合成分析 。 ? 常見的切斷部位：藥物分子中 CN、 CS、 CO等碳 雜鍵的部位 ， 通常是該分子的首先選擇切斷部位 。 在 CC的切斷時 ， 通常選擇與某些基團(tuán)相鄰或相近的部位作為切斷部位 ， 由于該基團(tuán)的活化作用 ，是合成反應(yīng)容易進(jìn)行 。 在設(shè)計合成路線時 ， 碳骨架形成和官能團(tuán)的運(yùn)用是兩個不同的方面 ， 二者相對獨(dú)立但又相互聯(lián)系；因?yàn)樘脊羌苤挥型ㄟ^官能團(tuán)的運(yùn)用才能裝配起來 。 二、追溯求源法 （ 二 ） 追溯求源法的實(shí)例分析 （ 1） —— 抗真菌藥益康唑 （ econazole, 229） ? 益康唑分子中有 CO和 CN兩個碳 雜鍵的部位 ， 可從a、 b兩處追溯其合成的前一步中間體 。 ? 按虛線 a處斷開 ， 前體為對氯甲基氯苯和 1(2,4二氯苯基 )2(1咪唑基 )乙醇 （ 230） ； ? 剖析 （ 230） 的結(jié)構(gòu) ， 進(jìn)一步追溯求源 ， 斷開 CN鍵 ， （ 230） 的前體為 1(2,4二氯苯基 )2氯代乙醇（ 231） 和咪唑 。 ? 按虛線 b處斷開 ， （ 229） 的前體則為 2(4氯苯甲氧基 )2(2,4二氯苯 ) 氯乙烷 （ 232） 和咪唑 ， （ 232） 的前體為對氯甲基氯苯和 （ 231） 。 ? 這樣 （ 229） 的合成有 a、 b兩種連接方法； CO鍵與 CN鍵形成的先后次序不同 ， 對合成有較大影響 。若用上述 b法拆鍵 ， （ 231） 與對氯甲基氯苯在堿性試劑存在下反應(yīng)制備中間體 （ 232） 時 ， 不可避免地將發(fā)生 （ 232） 的自身分子間的烷基化反應(yīng)；從而使反應(yīng)復(fù)雜化 ， 降低 （ 232） 的收率 。 因此 ， 采用先形成 CN鍵 ， 然后再形成 CO鍵的 a法連接裝配更為有利 。 ? 再剖析 （ 231） ， 它是一個仲醇 ， 可由相應(yīng)的酮還原制得 。 故其前體化合物為 a氯代 2,4二氯苯乙酮（ 233） ， 它可由 2,4二氯苯與氯乙酰氯經(jīng) FriedelCrafts反應(yīng)制得 。 ? 而間二氯苯可由間硝基苯還原得間二氨基苯 ， 再經(jīng)重氮化 、 Sandmeyer反應(yīng)制得 。 ? 對氯甲基氯苯可由對氯甲苯經(jīng)氯化制得 。 這樣 ， 以間二硝基苯和對氯甲苯為起始原料合成 （ 229） 的合成路線可設(shè)計如下： （ 三 ） 追溯求源法的實(shí)例分析 （ 2） —— N羧烷基二肽類血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑 ? 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑 （ ACEI） 是一類安全有效的高血壓和充血性心力衰竭治療藥物 ， 大多數(shù)屬于N羧烷基二肽結(jié)構(gòu) 。 ? N羧烷基二肽型 ACE抑制劑都是多手性中心化合物 ，其中 N羧烷基部分中的手性中心為 （ S） 構(gòu)型 。 ? 根據(jù)它們的結(jié)構(gòu)特征 ， 以新手性中心的構(gòu)建方法為合成策略的中心 ， 對 N羧烷基二肽有兩種基本的逆合成分析切斷法 。 按切斷法 a可得到 N羧烷基和二肽兩部分 ， 核心反應(yīng)是構(gòu)建 N羧烷基中 （ S） 構(gòu)型的手性中心 。 按切斷法 b可得到 2氨基 4苯丁酸或 2氨基戊酸與 N?；被釟埢鶅刹糠?， 核心反應(yīng)是構(gòu)建氨基酸殘基中的 （ S） 構(gòu)型的手性中心 。 ? 切斷法 a利用天然氨基酸引入所需手性中心 ， 利用立體選擇性反應(yīng)構(gòu)建新手性中心；而按切斷法 b涉及 2氨基 4苯丁酸或 2氨基戊酸等特殊試劑或?qū)傩悦复俜磻?yīng) ， 因此 ， ACE抑制劑的合成策略絕大多數(shù)采用逆合成分析切斷法 a。 ? 切斷法 a合成 N羧烷基二肽型 ACE抑制劑的具體方法有以下四種方法： （ 1） 對映選擇性 Michael加成反應(yīng)合成法 ? Michael加成得到 （ S,S） 構(gòu)型產(chǎn)物 （ 優(yōu)勢 ） ， 溶解度不同分離 。 PdC催化氫化轉(zhuǎn)化為化合物 （ 249） ， 光氣作用與 L脯氨酸縮合 ， 成鹽得依那普利 （ 240） 。 （ 2） 非對映選擇性還原胺化反應(yīng) ? 2氧代 4苯丁酸乙酯 （ 252） 和光學(xué)純的二肽 （ 253）在 3197。分子篩和 Raney鎳催化下 ， 經(jīng) Schiff堿進(jìn)行還原胺化制備 （ S,S,S） 構(gòu)型的賴諾普利 （ 241） 的前體（ 254） ， （ S,S,S） ： （ R,S,S） = 95： 5。 （ 3） 立體特異性的 SN2 N烷化反應(yīng) ? 利用三氟甲磺酸酯為離去基團(tuán) ， 光學(xué)純的 （ R） 構(gòu)型a三氟甲磺酰氧基苯丁酸乙酯 （ 255） 與 （ S,S） 二肽 （ 256） 在三乙胺存在下進(jìn)行立體特異性 SN2 N烷化反應(yīng) ， 使 （ 255） 的 （ R） 構(gòu)型手性中心基本實(shí)現(xiàn)完全的構(gòu)型翻轉(zhuǎn) ， 構(gòu)建 N羧烷基中手性所需的 （ S）構(gòu)型 ， 再經(jīng)脫叔丁基得到 （ S,S,S） 構(gòu)型的依那普利（ 240） 。 （