【正文】 、 心絞痛 。 PdC催化氫化轉(zhuǎn)化為化合物 （ 249） ， 光氣作用與 L脯氨酸縮合 ， 成鹽得依那普利 （ 240） 。 ? 對(duì)氯甲基氯苯可由對(duì)氯甲苯經(jīng)氯化制得 。 ? 按虛線 a處斷開 ， 前體為對(duì)氯甲基氯苯和 1(2,4二氯苯基 )2(1咪唑基 )乙醇 （ 230） ； ? 剖析 （ 230） 的結(jié)構(gòu) ， 進(jìn)一步追溯求源 ， 斷開 CN鍵 ， （ 230） 的前體為 1(2,4二氯苯基 )2氯代乙醇（ 231） 和咪唑 。 注意事項(xiàng)：若反應(yīng)單元相同 ， 順序不同或原輔料不同 ， 反應(yīng)的難以程度及條件隨之發(fā)生變化 。 ? 合成等價(jià)物的確定與再設(shè)計(jì)：對(duì)所得到的合成子選擇合適的合成等價(jià)物 ， 再以此為目標(biāo)分子進(jìn)行切斷 ，尋找合成子與合成等價(jià)物 。 ? 切斷 （ disconnection） ：目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)剖析的一種處理方法 ， 想象在目標(biāo)分子中有價(jià)鍵被打斷 ， 形成碎片 ， 進(jìn)而推出合成所需要的原料 。 ? 產(chǎn)量大 、 應(yīng)用廣泛的藥物 某些活性確切老藥 ， 社會(huì)需求量大 、 應(yīng)用面廣 ， 如能設(shè)計(jì) 、 選擇更加合理的工藝路線 ， 簡(jiǎn)化操作程序 、提高產(chǎn)品質(zhì)量 、 降低生產(chǎn)成本 、 減少環(huán)境污染 ， 可為企業(yè)帶來極大的經(jīng)濟(jì)效益和良好的社會(huì)效益 。 ? 在化學(xué)合成藥物的工藝研究中 ， 首先是工藝路線的設(shè)計(jì)和選擇 ， 以確定一條經(jīng)濟(jì)而有效的生產(chǎn)工藝路線 。 ? 全合成 （ total synthesis） ：以化學(xué)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的化工產(chǎn)品為起始原料 ， 經(jīng)過一系列化學(xué)反應(yīng)和物理處理過程制得復(fù)雜化合物的過程 。 ? 合成子 （ synthon） ：已切斷的分子的各個(gè)組成單元 ， 包括電正性 、 電負(fù)性和自由基形式 。 ? 合成路線設(shè)計(jì)的基本方法 ， 是逆合成方法 ， 即追溯求源法； ? 在此基礎(chǔ)上 ， 還有分子對(duì)稱性法 、 模擬類推法 、 類型反應(yīng)法等 。 （二）類型反應(yīng)法的實(shí)例分析（ 1） —— 抗真菌藥物克霉唑的合成 NP h P hC lNP h P hC l+P h P hC lC lP h P hC lO HC lO H+P hP h M g B rC lO E tO（二）類型反應(yīng)法的實(shí)例分析（ 2） —— 頭孢拉定的合成 （二）類型反應(yīng)法的實(shí)例分析（ 3） —— β受阻斷劑塞利洛爾的合成 （ 一 ） 追溯求源法的基本內(nèi)容與基本步驟 ? 追溯求源法：從藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)出發(fā) ， 將其化學(xué)合成過程一步一步逆向推導(dǎo)進(jìn)行尋源的思考方法 ，又稱倒推法或逆向合成分析 。若用上述 b法拆鍵 ， （ 231） 與對(duì)氯甲基氯苯在堿性試劑存在下反應(yīng)制備中間體 （ 232） 時(shí) ， 不可避免地將發(fā)生 （ 232） 的自身分子間的烷基化反應(yīng)；從而使反應(yīng)復(fù)雜化 ， 降低 （ 232） 的收率 。 ? 根據(jù)它們的結(jié)構(gòu)特征 ， 以新手性中心的構(gòu)建方法為合成策略的中心 ， 對(duì) N羧烷基二肽有兩種基本的逆合成分析切斷法 。 （ 3） 立體特異性的 SN2 N烷化反應(yīng) ? 利用三氟甲磺酸酯為離去基團(tuán) ， 光學(xué)純的 （ R） 構(gòu)型a三氟甲磺酰氧基苯丁酸乙酯 （ 255） 與 （ S,S） 二肽 （ 256） 在三乙胺存在下進(jìn)行立體特異性 SN2 N烷化反應(yīng) ， 使 （ 255） 的 （ R） 構(gòu)型手性中心基本實(shí)現(xiàn)完全的構(gòu)型翻轉(zhuǎn) ， 構(gòu)建 N羧烷基中手性所需的 （ S）構(gòu)型 ， 再經(jīng)脫叔丁基得到 （ S,S,S） 構(gòu)型的依那普利（ 240） 。 ? 2,4戊二酮 （ 239） 和香蘭醛在硼酐催化下 ， 應(yīng)用ClaisenSchmidt反應(yīng)一步合成 。 ? 它們可采用相應(yīng)的酚類與苯丙烯酸或苯丙烯酰氯進(jìn)行環(huán)合；也可用相應(yīng)的酮類化合物 ， 經(jīng)查爾酮類中間體 （ 272） 制備 （ 270） 和 （ 271） 杜鵑素和紫花杜鵑素： R O C H O /H3B O3C H3C N /Z n C l2C H3H3CO HH O OOO R( 2 7 0 ) : R = H( 2 7 1 ) : R = C H3C H3H3CO HH O O HOO R( 2 7 2 )C H3H3CO HH O O HC H3OC H3H3CO HH O O H R OC O C l/A lC l3o r R OC O O H/ 多聚磷酸（ 二 ） 模擬類推法的實(shí)例分析 （ 2） —— 喹諾酮類抗菌藥的合成工藝 ? 喹諾酮類藥物是極為重要合成抗菌藥 ， 其發(fā)展十分迅速 。 ? 總之 ， 在評(píng)價(jià)和選擇藥物工藝路線時(shí) ， 尤其要注重化學(xué)反應(yīng)類型的選擇 、 合成步驟和總收率以及原輔材料供應(yīng)等問題 。 （ 5） Vilsmeier反應(yīng) ， 收率 70%~80%。工業(yè)生產(chǎn)傾向采用 “ 平頂型 ” 類型反應(yīng) ， 工藝操作條件要求不甚嚴(yán)格 ， 稍有差異也不至于嚴(yán)重影響產(chǎn)品質(zhì)量和收率 ， 可減輕操作人員的勞動(dòng)強(qiáng)度 。 這里有 “ 直線方式 ” 和 “ 匯聚方式 ” 兩種主要的裝配方式 。 ? 匯聚方式組裝的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是：即使偶然損失一個(gè)批號(hào)的中間體 ， 比如 ABC單元 ， 也不至于對(duì)整個(gè)路線造成災(zāi)難性損失 。 為此 ， 必須對(duì)不同合成路線所需的原料和試劑作全面地了解 ， 包括理化性質(zhì) 、 相類似反應(yīng)的收率 、 操作難易以及市場(chǎng)來源和價(jià)格等 。 ( 2 1 1 1 )( 2 1 1 0 )( 2 1 0 9 )R = OOO HO HO HO HH OO2 . K3Fe ( C N )61 . H2N N H2 . H2OC H OO C H3O C H3C H3OC O O C H3O C H3O C H3C H3OM e2S O4/N a O HOC H2O RHO RHHO RO RHHO R（ 2） 以香蘭醛為原料 。 （四）原輔材料更換和合成步驟改變 對(duì)于相同的合成路線或同一個(gè)化學(xué)反應(yīng)，若能因地制宜地更改原輔材料或改變合成步驟，雖然得到的產(chǎn)物是相同的，但收率、勞動(dòng)生產(chǎn)率和經(jīng)濟(jì)效果會(huì)有很大的差