藥物合成工藝路線的設計與選擇-wenkub
2023-01-21 08:40:50 本頁面
【正文】 設計和選擇 （ 一 ） 工藝路線 ? 一個化學合成藥物往往可通過多種不同的合成途徑制備 ， 通常將具有工業(yè)生產價值的合成途徑稱為該藥物的工藝路線 。 這時必須把藥物工藝路線的工業(yè)化 、最優(yōu)化和降低生產成本放在首位 。 ? 半合成 （ semi synthesis） ：由具有一定基本結構的天然產物經化學結構改造和物理處理過程制得復雜化合物的過程 。 ? 由產物而定的合成策略：有目標分子作為設計工作的出發(fā)點 ， 通過逆向變換 ， 直到找到合適的原料 、試劑以及反應為止 ， 是合成中最為常見的策略 NSHNON H 2OC O O HC H 3H H頭 孢 拉 定C O O HH 3 C OH 3 C H萘 普 生（ 二 ） 逆合成分析方法 逆合成 （ retrosynthesis） 的過程是對目標分子進行切斷 （ disconnection） ， 尋找合成子 （ synthon） 及其合成等價物 （ synthetic equivalent） 的過程 。 切斷的部位極為重要 ， 原則是 “ 能合的地方才能切 ” ， 合是目的 ， 切是手段 ， 與 200余種常用的有機反應相對應 。 ? 化合物結構的初步剖析：分清主要部分 （ 基本骨架 ）和次要部分 （ 官能團 ） ， 在通盤考慮各官能團的引入或轉化的可能性之后 ， 確定目標分子的基本骨架 ，這是合成路線設計的重要基礎 。 ( 2 1 0 )4 % H C l / N H 4 O HN H 2 OH HHC O O HOC H 3N SN . H2O. 2 D MFT E A /C H 3 O HN H 2 OH HHC O O HOC H 3N SNN H 2 OO O S i( C H 3 ) 3H HHOC H 3N SNC lON H 2 . H C l[ ( C H 3 ) 3 S iN H ] 2 C O NSNC H 3OH H( C H 3 ) 3 S iHO S i( C H 3 ) 3O( 2 1 1 )( 2 9 )NSH 2 NC H 3OC O O HH H吡啶/? 克霉唑的合成工藝路線設計： NP h P hC lNP h P hC l+P h P hC lC lP h P hC lO HC lO H+P hP h M g B rC lO E tO? 克霉唑中間體的其它合成路線： P C l5C6H6/A lC l3C lP hOP h C lC lC l C6H6/A lC l3C lC lOS O C l2C O O HC l( 2 6 )P h P hC lC l? 在化合物合成路線設計的過程中 ， 除了上述的各種構建骨架的問題之外 ， 還涉及官能團的引入 、 轉換和消除 ， 官能團的保護與去保護等； ? 若系手性藥物 ， 還必須考慮手性中心的構建方法和在整個工藝路線中的位置等問題 。 基本步驟：包括各類化學結構的有機合成通法 ， 又包括官能團的形成 、 轉換或保護等合成反應 。 通過實驗設計及其優(yōu)化 ， 實現(xiàn)選擇 。 在設計合成路線時 ， 碳骨架形成和官能團的運用是兩個不同的方面 ， 二者相對獨立但又相互聯(lián)系；因為碳骨架只有通過官能團的運用才能裝配起來 。 ? 這樣 （ 229） 的合成有 a、 b兩種連接方法； CO鍵與 CN鍵形成的先后次序不同 ， 對合成有較大影響 。 故其前體化合物為 a氯代 2,4二氯苯乙酮（ 233） ， 它可由 2,4二氯苯與氯乙酰氯經 FriedelCrafts反應制得 。 ? N羧烷基二肽型 ACE抑制劑都是多手性中心化合物 ，其中 N羧烷基部分中的手性中心為 （ S） 構型 。 ? 切斷法 a利用天然氨基酸引入所需手性中心 ， 利用立體選擇性反應構建新手性中心；而按切斷法 b涉及 2氨基 4苯丁酸或 2氨基戊酸等特殊試劑或專屬性酶促反應 ， 因此 ， ACE抑制劑的合成策略絕大多數(shù)采用逆合成分析切斷法 a。分子篩和 Raney鎳催化下 ， 經 Schiff堿進行還原胺化制備 （ S,S,S） 構型的賴諾普利 （ 241） 的前體（ 254） ， （ S,S,S） ： （ R,S,S） = 95： 5。 ? 分子對稱法是追溯求源法的特殊情況 ， 也是藥物合成工藝路線設計中可采用的方法 。 （ 四 ） 分子對稱法的實例分析 （ 3） —— 姜黃素 （ curcumin， 238） ? 食品色素 ， 具有抗突變和腫瘤化學預防作用 。 ? 在應用模擬類推法設計藥物合成工藝路線時 ， 還必須與已有方法對比 ， 注意比較類似化學結構 、 化學活性的差異 。 ? 結構中存在的甲基和羥基 ， 顯然是分子骨架形成前就已具備的 。 ? 諾氟沙星和環(huán)丙沙星的逆合成分析： ? 氟羅沙星和加替沙星的類比分析： NO HOOFNH NNO HOOFNH Nn o r f l o x a c i n c i p r o f l o x a c i nNO HOOFNNNO HOOFNH Nf l e r o x a c i n g a t i f l o x a c i nF F O? 取代芳胺與乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯縮合成環(huán)法合成諾氟沙星和氟羅沙星： FN NC O O HOC 2 H 5NH( 2 8 5 )( 2 8 9 )( 2 9 0 )C 2 H 5 B r /K 2 C O 3 /D M FFC l NO HC O O C 2 H 5( C 6 H 5 ) 2 OFC l N H2NE t O O C C O O E tHFC lE MMEFC l NC O O HOC 2 H 5NN HH/N a O H吡啶諾氟沙星： 氟羅沙星： ? 取代芳環(huán)上的親核取代反應成環(huán)法合成環(huán)丙沙星和加替沙星： 環(huán)丙沙星 （ 1） ： 吡啶( 2 9 2 )N H / /D M FH NC
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