海南大學(xué)藥物合成?；磻?yīng)-全文預(yù)覽
【正文】 yH N N C O O E tN H 2B rB rB rN H C O C H 3B rB rB rA c 2 O / H 2 S O 4藥物菲那西汀的一種合成路線如下： 第三節(jié) 碳原子上的?；磻?yīng) 一 、 芳烴的 C?；? 1. FriedelCrafts 在芳香環(huán)上引入?；饕椒ㄓ校涸?Lewis酸催化下直接對(duì)芳環(huán)?；?FriedelCrafts；以及通過(guò)正碳離子活化的正碳離子中間體間接對(duì)芳環(huán)?；?Hoesch 、 VilsmeierHaauc 、 Gattermann 、ReimerTiemann反應(yīng) 。+ H 2 N R 39。 + H O R 39。OR C N H RO 39。 HCRO+ H LD M F 工 業(yè) 生 產(chǎn)H C O O C H 3 + ( C H 3 ) 2 N H H C O N ( C H 3 ) 2 甲 酸 酯 氨 解比羧酸的反應(yīng)更容易，應(yīng)用更廣 消 炎 痛酰 鹵 的 氨 解C l C O C l +NHH 3 C O C H2 C O O HC H 3NH 3 C O C H2 C O O HC H 3C l C OR C O O H + H 2 N R 39。39。 S O 2 C lR C O C l + R 39。O難 于 分 離 , 所 以 三 種 物 質(zhì) 一 起 加 入O 2 NN O 2O 2 NOCOR④羧酸異丙酯（適用于立體障礙大的羧酸） C H 3C C H2OOCRR C O O H + H3 C C C HR 39。 B r( 5 0 6 0 % )a 環(huán) 戊 基 a 羥 基 苯 乙 酸 甲 酯3 羥 基 N 甲 基 四 氫 吡 洛N 甲 基 四 氫 吡 洛 酯活性酯的應(yīng)用 ⑴羧酸硫醇酯 NSCO( C H2) n O HN HSCO( C H2) nON HSCO( C H2) nOO CO( C H2) nNHSn = 1 4 ( 8 8 % )+環(huán) 內(nèi) 酯②羧酸吡啶酯 NC H 3C lINC H 3O C RO+ R C O O HNC H 3XNC H 3o+ H O ( C H 2 ) n C O O HE t 3 N△ , 7 . 5 8 hI NC H 3OIC O( C H 2 ) nO HC OOn ( H 2 C ) +③羧酸三硝基苯酯 O2NN O2O2NC lO2NN O2O2NOCORR 39。 39。 = C H 3 ， C 2 H 5堿 性 強(qiáng) 堿 性 弱R C O O R 39。 39。 O H R 39。 39。 O H +H OR C R 39。O39。O HRHCRHO R 39。 H C lF e / H C l4 5 ℃ , 2 hR C O O H + R 39。 COO R + H L一、 醇氧原子的?；? ?1) 羧酸為酰化劑 ?提高收率 : ?(1) 增加反應(yīng)物濃度 ?(2) 不斷蒸出反應(yīng)產(chǎn)物之一 ?(3) 添加脫水劑或分子篩除水（無(wú)水 CuSO4， 無(wú)水Al2(SO4)3， (CF3CO)2O， DCC） ?加快反應(yīng)速率 : ?(1) 提高溫度 ?(2) 催化劑 (降低活化能 ) R O H + R 39。 ? 酸堿催化 ? 堿催化作用是可以使較弱的親核試劑 HNu轉(zhuǎn)化成親核性較強(qiáng)的親核試劑 Nu， 從而加速反應(yīng) 。 N H ( N ) , A r ( C )第一節(jié) 概述 常用的?；噭? 羧 酸羧 酸 酯酸 酐 酰 鹵酰 胺乙 烯 酮COO H* COO* RCOOCOCOX*CON H2CON R2C H2= C = O,酰化機(jī)理 ? ?；瘷C(jī)理： 加成 消除機(jī)理 ? ? L:加成階段反應(yīng)是否易于進(jìn)行決定于羰基的活性 ； ? 若 L的電子效應(yīng)是吸電子的 ， 不僅有利于親核試劑 ? 的進(jìn)攻 ， 而且使中間體穩(wěn)定；若是給電子的則相反 。第三章 酰化反 應(yīng) Acylation Reaction 真正的愛(ài)， 是超越生命的長(zhǎng)度、心靈的寬度、靈魂的深度 ? 1 定義： 有機(jī)物分子中 O、 N、 C、 S等原子上導(dǎo)入?；姆磻?yīng) ? 2 分類： ? 根據(jù)接受?；拥牟煌煞譃椋貉貂；?、 氮?；?、 碳?；? ? 3 意義： 藥物本身有酰基；合成手段 R COL N u H+ R CON u + H L酰 化 劑 被 酰 化 物L(fēng) : X , O C O R , O H , O R 39。 39。RCOCI＞ (RCO)2O＞ RCOOH 、 RCOOR′ ＞ RCONH2 ＞RCONR2′ ? R: R帶吸電子基團(tuán) 利于進(jìn)行反應(yīng)； R帶給電子不利于反應(yīng) ? R的體積若龐大 ， 則親核試劑對(duì)羰基的進(jìn)攻有位阻 ，不利于反應(yīng)進(jìn)行 。 COL R 39。 H C lH 3 CO 2 N C O O HH O C H 2 C H 2 N ( C 2 H 5 ) 2 / 二 甲 苯H C l ( g a s )O 2 NC O O C H 2 C H 2 N ( C 2 H 5 ) 2H 2 N C O O C H 2 C H 2 N ( C 2 H 5 ) 2 + H 2 O 沸 點(diǎn) 高O HCOR R 39。OR C R 39。 39。 H +R 39。 39。 O H + R 39。 39。O H R C O O R 39。 = C H 3 , C H 2 C H 32)羧酸酯為?；瘎? 酸催化機(jī)理： 堿催化機(jī)理： H 2 C C C O C H 3OH3CH2C C C O O C4H9OH 3 C+ C 4 H 9 O HH2S O4OCH2 CH 2 C OOCH2 CC H 2 O HO C H3+ C H 3 O HC H3O N aCH 3 C OOC C H3OO CH 3 C OOO H C O C H 3OH3C+ C H3O HC H3O N a回 流+酯交換完成某些特殊的合成 例：局麻藥丁卡因 H N C O O C H 2 C H 3C H 3 ( C H 2 ) 3 H O C H 2 C H 2 N ( C 2 H 5 ) 2+C 2 H 5 O N a△N H CC H 3 ( C H 2 ) 3 C H 2 C H 2 N ( C 2 H 5 ) 2OO + C 2 H 5 O H例：抗膽堿藥溴美噴酯（寧胃適）的合成 CC O O C H C H2O HN+C H3H OC H3C H2O N aC H3B r6 0 8 0 ℃ , 4 5 m i n( 7 7 % )CC O OO HNC H3CC O OO HNC H3B rH3C例：抗膽堿藥格隆溴胺（胃長(zhǎng)寧）的合成 C C O O C H3O HN+C H3H ON aC H3B r1 1 0 1 2 0 ℃C C O OO HNC H3C C O OO HNH3CC H3 39。R C O O H + R 39。 H C l 4）酰氯為?；瘎?(酸酐、酰氯均適于位阻較大的醇 ) Lewis酸催化 堿催化 C lOCRA l C l 3CROA l C l 4C lOCR + A l
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