【正文】 第三章 ?；? 應(yīng) Acylation Reaction 真正的愛， 是超越生命的長度、心靈的寬度、靈魂的深度 ? 1 定義： 有機(jī)物分子中 O、 N、 C、 S等原子上導(dǎo)入?；姆磻?yīng) ? 2 分類： ? 根據(jù)接受?；拥牟煌煞譃椋貉貂；?、 氮?；?、 碳?；? ? 3 意義： 藥物本身有?；缓铣墒侄? R COL N u H+ R CON u + H L酰 化 劑 被 酰 化 物L(fēng) : X , O C O R , O H , O R 39。 , N H RN u : R 39。 O ( O ) , R 39。 39。 N H ( N ) , A r ( C )第一節(jié) 概述 常用的?；噭? 羧 酸羧 酸 酯酸 酐 酰 鹵酰 胺乙 烯 酮COO H* COO* RCOOCOCOX*CON H2CON R2C H2= C = O,?；瘷C(jī)理 ? 酰化機(jī)理： 加成 消除機(jī)理 ? ? L:加成階段反應(yīng)是否易于進(jìn)行決定于羰基的活性 ； ? 若 L的電子效應(yīng)是吸電子的 ， 不僅有利于親核試劑 ? 的進(jìn)攻 ， 而且使中間體穩(wěn)定；若是給電子的則相反 。 ? ? 誘導(dǎo)效應(yīng)： ? 共軛效應(yīng)： RC O + H N u CRL N uORLC O + H LL加 成 消 除( L = O H 、 O R 、 O C O R 、 X 、 N H 2 等 ）? 在消除階段 ? ? 反應(yīng)是否易于進(jìn)行主要取決于 L的離去傾向 。 L堿性越強(qiáng) ， 越不容易離去 ， CI 是很弱的堿 ， OCOR的堿性較強(qiáng)些 ， OH、 OR是相當(dāng)強(qiáng)的堿 ， NH2是更強(qiáng)的堿 。RCOCI＞ (RCO)2O＞ RCOOH 、 RCOOR′ ＞ RCONH2 ＞RCONR2′ ? R: R帶吸電子基團(tuán) 利于進(jìn)行反應(yīng)； R帶給電子不利于反應(yīng) ? R的體積若龐大 ， 則親核試劑對(duì)羰基的進(jìn)攻有位阻 ，不利于反應(yīng)進(jìn)行 。 ? 酸堿催化 ? 堿催化作用是可以使較弱的親核試劑 HNu轉(zhuǎn)化成親核性較強(qiáng)的親核試劑 Nu， 從而加速反應(yīng) 。 ? ? 酸催化的作用是它可以使羰基質(zhì)子化 ， 轉(zhuǎn)化成羰基碳上帶有更大正電性 、 更容易受親核試劑進(jìn)攻的基團(tuán) ， 從而加速反應(yīng)進(jìn)行 。 ? 例： CRHO CRHO H CRHOC O C OB H 3 H O R+ H? ? ? ?路 易 斯 酸 質(zhì) 子 溶 劑第二節(jié) 氧原子的?；磻?yīng) 1. 是一類形成羧酸酯的反應(yīng) 2. 是羧酸的酯化反應(yīng) 3. 是羧酸衍生物的醇解反應(yīng) R O H + R 39。 COL R 39。 COO R + H L一、 醇氧原子的?；? ?1) 羧酸為?；瘎? ?提高收率 : ?(1) 增加反應(yīng)物濃度 ?(2) 不斷蒸出反應(yīng)產(chǎn)物之一 ?(3) 添加脫水劑或分子篩除水（無水 CuSO4， 無水Al2(SO4)3， (CF3CO)2O， DCC） ?加快反應(yīng)速率 : ?(1) 提高溫度 ?(2) 催化劑 (降低活化能 ) R O H + R 39。 C O O H R 39。 C O O R + H 2 O?A. 醇的結(jié)構(gòu)對(duì)?；磻?yīng)的影響 ?立體影響因素使得反應(yīng)活性下降 : ?伯醇＞仲醇＞叔醇 ?B. 催化劑對(duì)?；磻?yīng)的影響 ?(1) 質(zhì)子酸催化法 : 濃硫酸 ,氯化氫氣體 ,磺酸等 R COO HH +R CO HO H R CO HO HHC H 2 C O O HHO HT s O H / P h H△ ,HHOO ?(2) Lewis酸催化法 : (AlCl3, SnCl4,FeCl3,等 ) ?(3) 酸性樹脂 (Vesley)催化法 : ? 采用強(qiáng)酸型離子交換樹脂加硫酸鈣法 R COO HA l C l 3R COO HA l C l 3配 位 鍵 ( 增 加 C 的 正 電 性 )?例 O HH OC H 3 ( C H 2 ) 3 C O O H1 0 0 ℃C H = C H C O O H+ C H 3 O H B F 3 / E t 2 OO HO HH OC O O H+ C 1 2 H 2 5 O HT s O HX y l e n e對(duì) 甲 苯 磺 酸C H = C H C O O C H 3OH OC ( C H 2 ) 3 C H 3O+ H 2 OO HO HH OC O O C 1 2 H 2 5? (4) DCC 二環(huán)己基碳二亞胺 ? 及其類似物 R N = C = N RC H 3 N = C = N C ( C H 3 ) 3C H 3 C H 2 N = C = N ( C H 2 ) 3 N E t 2( C H 3 ) 2 C H N = C = N C H ( C H 3 ) 2N C N N O( C H 2 ) 2N C N + R C O HOOR C H O CNHH NCH NH NOCRO+OR C H O CNHNH+活 性 酯O HH3C OC H3C O O HH O C HC H3H2C+D C C / E t2OR . T . 2 0 m i nO HH3C OC H3COO H酰 化 能 力 弱 ， 因 為 可 形 成 分 子 內(nèi) 氫 鍵O HH3C OC H3C O O C HC H3? （ 5） 偶氮二羧酸二乙酯法 (DEAD)（ 活化醇制備羧酸酯 ） C H 2 C C H 2 C H 2 O H C H 3 C H C H 2 C H 2 O C O P hP h 3 P + E t O O C N + N C O O E tP h C O O H / T H FO H O H 部 分 選 擇 酰 化NNC O O E tC O O E tE t O C N N C O E tO OP P h 3E t O C N H N C O E tO OP h 3 PR C O OR 1CR 2 OR 3P P h 3R 1CR 2 O HR 3R C O O+P h 3 PR C O O H叔 醇 構(gòu) 型 反 轉(zhuǎn)例：鎮(zhèn)痛藥鹽酸呱替啶的合成 例：局部麻醉藥鹽酸普魯卡因的合成 NC O O HH 3 CC H 3 O H / C 6 H 6 / △H C l ( g a s )NC O O C 2 H 5 H C lH 3 CO 2 N C O O HH O C H 2 C H 2 N ( C 2 H 5 ) 2 / 二 甲 苯H C l ( g a s )O 2 NC O O C H 2 C H 2 N ( C 2 H 5 ) 2H 2 N C O O C H 2 C H 2 N ( C 2 H 5 ) 2 H C lF e / H C l4 5 ℃ , 2 hR C O O H + R 39。39。 O H R C O O R 39。 + H 2 O 沸 點(diǎn) 高O HCOR R 39。O HRHCRHO R 39。O39。 39。OR C R 39。O39。 39。R 39。 39。 O H +H OR C R 39。O39。39。 H +R 39。 39。 39。 O N a + R 39。 39。 O H R 39。 39。 39。 O H + R 39。 39。 O N a R 39。 39。 39。 = C H 3 ， C 2 H 5堿 性 強(qiáng) 堿 性 弱R C O O