手性藥物的生物合成-全文預(yù)覽
【正文】 、 內(nèi)酯 、 內(nèi)酰胺等對映體化合物 ， 氫鍵作用是對映體分離的主要作用力 ● 形成包合物的手性固定相 ：環(huán)糊精衍生物手性固定相用于分離稠環(huán)烷烴 、 沒有取代的烯烴 、 鹵代烴 、醇 、 醛 、 酮 、 胺 、 氰類 、 環(huán)氧化合物 、 羧酸 、 鹵代酸 、 羥基酸 、 內(nèi)酯和氨基酸等化合物的對映體 。 )OFL NN NOFOC O O HC H 3H3 CC u2 +C O O HH 2 NS()OFL R(+)OFL 若改用 dphen, 出峰順序可能發(fā)生逆轉(zhuǎn) ！ 環(huán)糊精結(jié)構(gòu) OH OH HO 甲基化 手性色譜技術(shù) ★ 氣相色譜 ★ 高效液相色譜 ★ 毛細管電泳 ★ 超臨界色譜 氣相色譜 GC具有快速 、 靈敏 、 簡便和定量準確等優(yōu)點 。 常見的 CA可分為手性對離子添加劑 、 手性配位添加劑和環(huán)糊精添加劑 。 研制新的手性固定相 ， 解決不同類型手性化合物的分離是手性色譜發(fā)展的前沿領(lǐng)域 。 手性色譜可以通過兩種方式進行： ? 手性固定相法 ? 手性添加劑法 手性拆分原理包括主 客體作用 、 絡(luò)合作用 、 配體交換 、 相分離 、 離子交換等 。 作制備用的手性衍生劑要求它的衍生化和去衍生化反應(yīng)都容易進行 ， 且總收率要高 ， 生成的非對映體具有更大的分離性 （ 有利于提高制備量 ） 。 除了滿足一般的色譜衍生要求的條件外 ， 還要注意： ? 所用的 衍生劑 應(yīng)盡可能達到 對映體純 ； ? 衍生劑 不能選擇性 地與兩種基質(zhì)對映體反應(yīng)； ? 生成分離性大的穩(wěn)定的非對映體 。 ● 構(gòu)建手性分離環(huán)境 將手性分離介質(zhì)引入分離器中構(gòu)建手性分離環(huán)境 ， 使得原本沒有分離性質(zhì)差異的對映體產(chǎn)生分離差異 。 如選用拆分能力很強的 手性固定相填充劑 ， 用大柱子 ， 一次已能拆分幾十克量的外消旋體 ， 并達到 99%的旋光純度 。 參見 Vries T et. al., Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37:2349 色譜拆分法 如何獲得高對映體純的手性物質(zhì)在許多領(lǐng)域都是很重要的 。 ? 醛 、 酮 則常用氨或胺的衍生物轉(zhuǎn)變?yōu)殡?、 縮氨脲 、 肼亞胺等非對映體拆分 。 (+)B堿 ()A酸 假定拆分劑 ()B堿的旋光純度為 90%（ 即含有10%的 (+)B） ， 被用來拆分 (177。 如酸堿反應(yīng) 。 ()堿 (+)酸 利用非對映體在分離性質(zhì)上的差別可將其分開 。 用酶拆分外消旋體氨基酸特別重要 。 這是微生物代謝了天然的（ +） 酒石酸 ， 而留下了 （ ） 酒石酸 。 D,L氯霉素的母體氨基醇的結(jié)晶拆分示意圖 D,L氨基醇水溶液 D氨基醇， 80℃ 冷至 20℃ D氨基醇晶體 母液 80℃ 濃縮 冷至 20℃ L氨基醇晶體 母液 生物拆分法 生物酶 、 微生物 、 細菌等生物源具有非常專一的反應(yīng)特性 。 接種晶體拆分法 在一個外消旋混合物的熱飽和溶液中加入其中的一個純對映體的晶種 ， 然后冷卻 ， 則同種的對映體將附在晶體上析出； 濾去晶體后 ， 母液重新加熱 ， 并補加外消旋體使之達到飽和 ， 冷卻使另一對映體析出 。 結(jié)晶拆分法 ▲ Pasteur分離酒石酸對映體 1849年 ， Pasteur首次分離酒石酸對映體 ， 就是利用外消旋的酒石酸銨鈉在 27℃ 以下結(jié)晶時 ， 形成的晶體是 “ 外消旋混合物 ” ，兩個對映體的半面晶外觀不一樣 。手性藥物的生物合成 手性分離技術(shù) 手性分離和分析的重要性 ★ 獲取單一對映體化合物 ★ 對于涉及分子手性分析的領(lǐng)域要采用高對映體選擇性的分析方法 手性分離的特殊性 在非手性環(huán)境中 ， 對映體的物理化學(xué)性質(zhì) （ 如熔點 、 沸點 、 折射率 、 蒸氣壓 、 溶解度 、 紅外 、 核磁譜和質(zhì)譜等 ） 大都相同 ， 這就造成對映體分離的困難 。 廣義地講 ， 對不等量對映體混合物進行分離 ， 也屬于對映體拆分的范疇 。 圖 3 酒石酸銨鈉晶體外型 這一方法雖然古老，但在一些特定的場合還有用處，如“手性金屬配合物”。 （ 為什么 ？ ） 晶體形成時的有規(guī)律的定向排列，可能自然形成一手性環(huán)境。 1858年 ， Pasteur就觀察到：外消旋酒石酸在酵母或青霉的存在下進行發(fā)酵 ， 天然的 （ +） 酒石酸
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