【正文】 第二章 藥物合成工藝路線的 設(shè)計(jì)和選擇 （ 一 ） 工藝路線 ? 一個(gè)化學(xué)合成藥物往往可通過多種不同的合成途徑制備 ， 通常將具有工業(yè)生產(chǎn)價(jià)值的合成途徑稱為該藥物的工藝路線 。 ? 在化學(xué)合成藥物的工藝研究中 ， 首先是工藝路線的設(shè)計(jì)和選擇 ， 以確定一條經(jīng)濟(jì)而有效的生產(chǎn)工藝路線 。 第一節(jié) 概述 （ 二 ） 工藝路線設(shè)計(jì)與選擇的研究對(duì)象 ? 即將上市的新藥 在 新 藥 研 究 的 初 期 階 段 ， 對(duì) 研 究 中 新 藥（ investigational new drug， IND） 的成本等經(jīng)濟(jì)問題考慮較少 ， 化學(xué)合成工作一般以實(shí)驗(yàn)室規(guī)模進(jìn)行 。當(dāng) IND在臨床試驗(yàn)中顯示出優(yōu)異性質(zhì)之后 ， 便要加緊進(jìn)行生產(chǎn)工藝研究 ， 并根據(jù)社會(huì)的潛在需求量確定生產(chǎn)規(guī)模 。 這時(shí)必須把藥物工藝路線的工業(yè)化 、最優(yōu)化和降低生產(chǎn)成本放在首位 。 ? 專利即將到期的藥物 藥物專利到期后 ， 其它企業(yè)便可以仿制 ， 藥物的價(jià)格將大幅度下降 ， 成本低 、 價(jià)格廉的生產(chǎn)企業(yè)將在市場(chǎng)上具有更強(qiáng)的競(jìng)爭(zhēng)力 ， 設(shè)計(jì) 、 選擇合理的工藝路線顯得尤為重要 。 ? 產(chǎn)量大 、 應(yīng)用廣泛的藥物 某些活性確切老藥 ， 社會(huì)需求量大 、 應(yīng)用面廣 ， 如能設(shè)計(jì) 、 選擇更加合理的工藝路線 ， 簡(jiǎn)化操作程序 、提高產(chǎn)品質(zhì)量 、 降低生產(chǎn)成本 、 減少環(huán)境污染 ， 可為企業(yè)帶來極大的經(jīng)濟(jì)效益和良好的社會(huì)效益 。 （ 一 ） 合成路線設(shè)計(jì)的基本策略 藥物合成工藝路線設(shè)計(jì)屬于有機(jī)合成化學(xué)中的一個(gè)分支 ， 從使用的原料來分 ， 有機(jī)合成可分為全合成和半合成兩類 。 ? 半合成 （ semi synthesis） ：由具有一定基本結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物經(jīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)改造和物理處理過程制得復(fù)雜化合物的過程 。 ? 全合成 （ total synthesis） ：以化學(xué)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的化工產(chǎn)品為起始原料 ， 經(jīng)過一系列化學(xué)反應(yīng)和物理處理過程制得復(fù)雜化合物的過程 。 第二節(jié) 藥物合成工藝路線的設(shè)計(jì) 一、合成路線設(shè)計(jì)的相關(guān)概念 與此相應(yīng) ， 合成路線的設(shè)計(jì)策略也分為兩類 。 ? 由原料而定的合成策略：在由天然產(chǎn)物出發(fā)進(jìn)行半合成或合成某些化合物的衍生物時(shí) ， 通常根據(jù)原料來制定合成路線 。 ? 由產(chǎn)物而定的合成策略：有目標(biāo)分子作為設(shè)計(jì)工作的出發(fā)點(diǎn) ， 通過逆向變換 ， 直到找到合適的原料 、試劑以及反應(yīng)為止 ， 是合成中最為常見的策略 NSHNON H 2OC O O HC H 3H H頭 孢 拉 定C O O HH 3 C OH 3 C H萘 普 生（ 二 ） 逆合成分析方法 逆合成 （ retrosynthesis） 的過程是對(duì)目標(biāo)分子進(jìn)行切斷 （ disconnection） ， 尋找合成子 （ synthon） 及其合成等價(jià)物 （ synthetic equivalent） 的過程 。 該方法 ， 由 . Corey于 1964年正式提出 。 ? 切斷 （ disconnection） ：目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)剖析的一種處理方法 ， 想象在目標(biāo)分子中有價(jià)鍵被打斷 ， 形成碎片 ， 進(jìn)而推出合成所需要的原料 。 切斷的方式有均裂和異裂兩種 ， 即切成自由基形式 或電正性 、 電負(fù)性形式 ， 后者更為常用 。 切斷的部位極為重要 ， 原則是 “ 能合的地方才能切 ” ， 合是目的 ， 切是手段 ， 與 200余種常用的有機(jī)反應(yīng)相對(duì)應(yīng) 。 ? 合成子 （ synthon） ：已切斷的分子的各個(gè)組成單元 ， 包括電正性 、 電負(fù)性和自由基形式 。 ? 合成等價(jià)物 （ synthetic equivalent） ：具有合成子功能的化學(xué)試劑 ， 包括親電物種和親核物種兩類 。 以抗真菌藥物克霉唑?yàn)槔? NP h P hC lNP h P hC l+NNP h P hC lC lH NN（ 三 ） 逆合成方法的基本過程 ? 化合物結(jié)構(gòu)的宏觀判斷：找出基本結(jié)構(gòu)特征 ， 確定采用全合成或半合成策略 。 ? 化合物結(jié)構(gòu)的初步剖析：分清主要部分 （ 基本骨架 ）和次要部分 （ 官能團(tuán) ） ， 在通盤考慮各官能團(tuán)的引入或轉(zhuǎn)化的可能性之后 ， 確定目標(biāo)分子的基本骨架 ，這是合成路線設(shè)計(jì)的重要基礎(chǔ) 。 ? 目標(biāo)分子基本骨架的切斷：在確定目標(biāo)分子的基本骨架之后 ， 對(duì)該骨架的第一次切斷 ， 將分子骨架轉(zhuǎn)化為兩個(gè)大的合成子 ， 第一次切斷部位的選擇是整個(gè)合成路線的設(shè)計(jì)關(guān)鍵步驟 。 ? 合成等價(jià)物的確定與再設(shè)計(jì)：對(duì)所得到的合成子選擇合適的合成等價(jià)物 ， 再以此為目標(biāo)分子進(jìn)行切斷 ，尋找合成子與合成等價(jià)物 。 ? 重復(fù)上述過程 ， 直至得到可購得的原料 。 ( 2 1 0 )4 % H C l / N H 4 O HN H 2 OH HHC O O HOC H 3N SN . H2O. 2 D MFT E A /C H 3 O HN H 2 OH HHC O O HOC H 3N SNN H 2 OO O S i( C H 3 ) 3H HHOC H 3N SNC lON H 2 . H C l[ ( C H 3 ) 3 S iN H ] 2 C O NSNC H 3OH H( C H 3 ) 3 S iHO S i( C H 3 ) 3O( 2 1 1 )( 2 9 )NSH 2 NC H 3OC O O HH H吡啶/? 克霉唑的合成工藝路線設(shè)計(jì)： NP h P hC lNP h P hC l+P h P hC lC lP h P hC lO HC lO H+P hP h M g B rC lO E tO? 克霉唑中間體的其它合成路線： P C l5C6H6/A lC l3C lP hOP h C lC lC l C6H6/A lC l3C lC lOS O C l2C O O HC l( 2 6 )P h P hC lC l? 在化合物合成路線設(shè)計(jì)的過程中 ， 除了上述的各種構(gòu)建骨架的問題之外 ， 還涉及官能團(tuán)的引入 、 轉(zhuǎn)換和消除 ， 官能團(tuán)的保護(hù)與去保護(hù)等； ? 若系手性藥物 ， 還必須