【正文】 亞甲基化合物 ， 在堿性催化劑催化下 ， 它不可能成為起始 原料 3合適的烴基化試劑 ， 而會(huì)發(fā)生自身縮合生成 。 故實(shí)際使用它的前身 ， 用烯鍵作為酮基的潛在官能團(tuán) 。 B rOB rOOOOO+t B u O KM C P B AN a I O 4t B u O K合成： * MCPBA：間氯過苯甲酸 與直鏈烯烴相比 ， 環(huán)烯烴是更有合成價(jià)值的潛在官能團(tuán) 。 雙鍵被氧化后生成的兩個(gè)羰基都保留在同一分子中 ， 并能進(jìn)一步參與各種反應(yīng) 。 合成上用得最多的是環(huán)己烯及其衍生物 ， 因?yàn)榄h(huán)己烯及其衍生物可由 DielsAlder反應(yīng)立體專一性地制得 ， 而且它被氧化后得到 1,6二羰基化合物 ， 進(jìn)一步發(fā)生分子內(nèi)縮合后可得到環(huán)戊烯衍生物 。 這一反應(yīng)把六元環(huán)轉(zhuǎn)化為五元環(huán) ， 因此在合成上應(yīng)用非常廣泛 ， 尤其是天然化合物的合成 。 例如： + OOO另外，在稠環(huán)體系中，環(huán)烯烴往往被作為中環(huán)和大環(huán)的潛在官能團(tuán)。例如： R u O 2 / N a I O 4M e C N / H 2 O / C C l 4OO 羰基作為潛在官能團(tuán) 羰基因能發(fā)生 Wittig反應(yīng)生成烯烴 ， 故羰基可作為烯烴的潛在官能團(tuán) 。 例如單環(huán)倍半萜類化合物 的合成 ， 若直接將目標(biāo)分子 dis為 DielsAlder反應(yīng)的兩個(gè)組分 ， 由于親雙烯體分子中存在三個(gè)不同的雙鍵 ，在實(shí)際的合成過程中 ， 將產(chǎn)生三種環(huán)加成位置異構(gòu)產(chǎn)物： + + + 為了使 DA反應(yīng)在親雙烯體指定的部位發(fā)生 ， 可將親雙烯體中的某一個(gè)烯鍵轉(zhuǎn)化為它的潛在官能團(tuán) —— 羰基 ， 既可以避免多種位置異構(gòu)體產(chǎn)物的生成 ， 也進(jìn)一步提高了反應(yīng)的化學(xué)選擇性和區(qū)域選擇性 。 由于具有吸電子基的親雙烯體的 DA反應(yīng)收率較高 ， 因此使用羰基作為烯鍵的潛在官能團(tuán)還可以明顯提高合成收率 。 +O OP h 3 P+C H 2 羧基 （ 酯基 ） 作為潛在官能團(tuán) 羧基 （ 或酯基 ） 有時(shí)可以作為醛基的潛在官能團(tuán) ， 其展示反應(yīng)如下： 例如 ， 下列目標(biāo)分子為一分子內(nèi)縮酮 ， 其合成路線設(shè)計(jì)中 ， 既要應(yīng)用官能團(tuán)保護(hù)的控制策略 ， 也要應(yīng)用羧基 （ 或酯基 ） 作為醛基潛在官能團(tuán)的控制方法 。 C r O 3 R C H OR C H2 O HL i A H 4R C O O H ( R 39。 )OOOOOOOOC O O HH OH OO OOC O O E tC O O E tF G I F G I d i sF G IF G IC O O HOOF G A d i sF G IC O O E tOC O O E t+ 合成 : P h 3 P+C H 2L i A H 4K M nO 4E t OOOOOOOOOC O O HOC O O E tC O O E tC O O HOOC O O E tOC O O E t+1)2)O H/ H 2 OH+,H O O HH+C r O3H 3 O+2)1)冷稀 在合成中 ， 為使 Wittig反應(yīng)只發(fā)生在醛基上 ， 而不在酮基上發(fā)生 ， 需要事先將酮基保護(hù)起來 ， 此時(shí)可使醛基以它的前結(jié)構(gòu) （ 羧基或酯基 ） 的形式存在 ， 就不會(huì)在保護(hù)酮基的過程中造成麻煩 。 苯甲醚作為 2環(huán)己烯酮的潛在官能團(tuán) 苯甲醚利用伯奇還原法發(fā)生區(qū)域選擇性還原 ， 可得 1,4環(huán)己二烯甲醚 ，此烯基醚酸性水解即可得到 2環(huán)己烯酮 。 利用這一展示反應(yīng)苯甲醚可作為2環(huán)己烯酮的潛在官能團(tuán) 。 O C H 3 O C H 3 O OL i , N H 3 ( l )C 2 H 5 O HH 3 O +例： 以 和其他有機(jī)物為原料合成 。 OO C H 3C H 3L i , N H 3 ( l )C 2 H 5 O HA l C l 3OC H 3 O C H 3OOOC O O HOC H 3 OC O O HC H 3 OC H 3 OO HC H 3 O+N H 2 N H 2K O HL i A l H 4A l 2 O 3 H 2 O 雜環(huán)化合物作為潛在官能團(tuán) 雜環(huán)化合物在藥物合成中有著重要的地位 ， 作為潛在官能團(tuán) ， 呋喃 、噻吩 、 吡咯都有應(yīng)用 ， 下面舉例說明雜環(huán)作為潛在官能團(tuán)在藥物合成中的應(yīng)用 。 呋喃常被作為 1,4二酮的潛在官能團(tuán) 。 呋喃分子在酸催化下直接開環(huán)形成 1,4二酮 。 H 3 O +OR R 39。 RR 39。OO例 1： 試設(shè)計(jì) 的合成路線 。 O 分析： 合成： +OO Od i s F G IOd i sOB rO HB uL iH 3 O+OO OOOB rOL i 吡咯環(huán)可以作為共軛二烯及其衍生物的潛在結(jié)構(gòu) ， 因?yàn)檫量┙?jīng)下列反應(yīng)可展示出共軛二烯： H O N H N O 2Z n H ClN N NN +例 2：試設(shè)計(jì) 的合成路線 。 F G INH 分析： 合成： H O N H N O 2Z n H C lNH HN( E , E ) 吡咯環(huán)可以作為共軛二烯及其衍生物的潛在結(jié)構(gòu) ， 因?yàn)檫量┙?jīng)下列反應(yīng)可展示出共軛二烯： 例 3：試設(shè)計(jì) 的合成路線 。 分析： F G INH合成： H O N H N O 2Z n H C lNHHN( E , E )H O N H N O 2Z n H C lN N NN +H 合成路線的優(yōu)化 合成路線在生產(chǎn)實(shí)踐中可行性分析 —— 合成路線的優(yōu)化 藥物合成設(shè)計(jì) 合成路線的理論性設(shè)計(jì) 理想合成路線的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)： （ 1） 要有合理的反應(yīng)機(jī)理； （ 2） 合成路線簡捷； （ 3） 優(yōu)異的化學(xué) 、 區(qū)域和立體化學(xué)選擇性； （ 4） 合成效率高； （ 5） 溫和的反應(yīng)條件或操作簡便安全； （ 6） 原料易得； （ 7） 盡可能符合綠色合成原則 。 合成效率 為了達(dá)到較高的合成效率 ， 首先要保證高收率 。 為此 ， 不僅須保證較高的分步收率和盡可能短的合成路線 ， 而且合成方式的選擇也對(duì)合成效率有著顯著的影響 ， 一般說來 ， 目標(biāo)分子的合成方式有 直線式和匯聚式 兩種類型 ， 直線式與匯聚式合成方式 直線式合成 ： （ 五步 ， 90％ /步 ） 總收率＝ ()5 100%=59% 匯聚式合成： （ 五步 ， 90％ /步 ） 總收率＝ ()3 100%=73% A AB ABC A B C D A B C D E A B C D E FB C D E FA A B A B CD D E D E FB CD E A B C D E FF合成效率： 反應(yīng)次序的合理安排 在多步反應(yīng)合成中 ， 反應(yīng)次序應(yīng)遵循下列幾條原則 : (1) 產(chǎn)率低的反應(yīng)盡可能安排在前面 。 “ 先低后高 ” 的原則 (2) 難度較大的反應(yīng)要安排在合成路線的早期階段 ， 即 “ 先難后易 ” 的原則 。 (3) 將價(jià)格高的原料 （ 或試劑 ） 盡可能安排在后期階段 。 “ 先廉后貴 ” 原則 。 (4) 安排反應(yīng)次序時(shí)應(yīng)考慮前面的反應(yīng)是否有利于后面反應(yīng)的進(jìn)行 。 N a 2 O 3H N O / H 2 S O 4C l C lN O 2N O 2O HN O 2N O 2O HN O 2N O 2O 2 NH N O / H 2 S O 4 除以上原則外 ， 設(shè)計(jì)和開發(fā)新反應(yīng)或?qū)ΜF(xiàn)有反應(yīng)做進(jìn)一步的改良往往會(huì)提高合成效率 ， 因?yàn)樾路f合理的反應(yīng)往往會(huì)縮短合成路線 ， 給出制備某中間體或目標(biāo)分子的捷徑 ， 因此是效率最高的合成設(shè)計(jì) 。 反應(yīng)條件與實(shí)驗(yàn)操作 充分反應(yīng)條件對(duì)反應(yīng)收率的影響： 1. 盡可能使用平頂型反應(yīng) （ 工業(yè)生產(chǎn)易于控制 ） 尖頂型反應(yīng)：反應(yīng)的最佳收率局限于一個(gè)極為狹窄的反應(yīng)條件下 平頂型反應(yīng)：反應(yīng)的最佳收率可以在一段變動(dòng)幅度較大的反應(yīng)條件下保持 收率收率最 佳 條 件最 佳 條 件條 件 變 化條 件 變 化平 頂 型 反 應(yīng)尖 頂 型 反 應(yīng) 2. 盡可能采用溫和的反應(yīng)條件 ： 溫度最好在室溫 ， 介質(zhì)最好是中性 ， 壓力最好在常壓下 。 也就是希望合成反應(yīng)盡可能與生化過程相近 。 3. 盡可能采用合成效率較高 、 條件溫和的催化反應(yīng) 4. 盡可能使反應(yīng)在資源豐富 、 成本低廉 、 不污染環(huán)境的 水介質(zhì) 中進(jìn)行 。 一個(gè)理想的合成路線 ， 一方面要看合成條件是否溫和易控或工業(yè)上是否可行 ， 另一方面要看后處理是否方便有效 。 此外 ， 操作是否安全也是非常重要的 ， 需要嚴(yán)密 、 苛刻的防護(hù)設(shè)施的反應(yīng)應(yīng)盡量慎重使用 。 尤其是在合成與人類健康有關(guān)的藥物分子時(shí) ， 還要考慮反應(yīng)中可能帶入的微量雜質(zhì)是否符合有關(guān)規(guī)定 ， 對(duì)于有可能產(chǎn)生毒副產(chǎn)物的反應(yīng)再好也只能棄之不用 。 計(jì)算機(jī)輔助藥物合成設(shè)計(jì) 用計(jì)算機(jī)找出目標(biāo)化合物的各種可能的合成路線。 利用計(jì)算機(jī)的邏輯推理功能，編制出有機(jī)合成路線的設(shè)計(jì)程序，這些程序一般都是通過模擬一個(gè)解題過程，運(yùn)用人工智能技術(shù)及專家系統(tǒng)的知識(shí)編碼制成的軟件。 目前已開發(fā)出的合成設(shè)計(jì)軟件系統(tǒng)有： OCSS系統(tǒng) ,（ 1969年 ) PASOCP系統(tǒng)（ 1978年）、 EROS系統(tǒng)（ 1978年）、MASSO系統(tǒng)（ 1978年）、 CASP系統(tǒng)（ 1981年）、 SST系統(tǒng)（ 1984年）、 QED系統(tǒng) (1986年 )、 LHASA系統(tǒng)（ 1989年）、 USTC系統(tǒng)（ 90年代） 等 合成設(shè)計(jì)軟件 系統(tǒng)的類型 經(jīng)驗(yàn)型： LHASA 理論型或非經(jīng)驗(yàn)型： EROS LHASA 逆合成型 合成型 END