【正文】 ns for Drug Synthesis (3) 醇與碘的置換反應(yīng) R O H + H I R I + H 2 OR I + H I R H + I 2注： HI 有較強(qiáng)的還原性，易將反應(yīng)生成的碘代烴還原生成烴 醇的碘置換一般用 KI / H3PO4 作為還原劑，也可以用 I2 / P 的辦法 Organic Reactions for Drug Synthesis （ 4）醇的氯置換反應(yīng) 活性較大的叔醇、芐醇可直接用 濃鹽酸或 HCl 氣體 ，而伯醇常用 濃 HCl ZnCl2 進(jìn)行反應(yīng)。 C H 3 ( C H 2 ) 2 C H 2 O H濃 H C l Z n C l 24 hC H 3 ( C H 2 ) 2 C H 2 C lCC H 3C H 3H 3 C H 2 C O Hg a s H C lr . t . 1 5 m i nCC H 3C H 3H 3 C H 2 C C l濃 HClZnCl2 : Lucas 試劑 Organic Reactions for Drug Synthesis 2. 醇與氯化亞砜（ SOCl2 ) 的反應(yīng) R O H + S O C l 2 R C l + S O 2 + H C l優(yōu)點(diǎn)： 反應(yīng)中生成的氯化氫和二氧化硫均為氣體，易揮發(fā)除去而無(wú)殘留，經(jīng)直接蒸餾可得純的鹵化烴。 Organic Reactions for Drug Synthesis （ 1）反應(yīng)中加入少量有機(jī)堿（如吡啶）做催化劑。可加快反應(yīng)速度。 OC H 2 O HS O C l 2 , Nr . t . 3 4 h OC H 2 C lOrganic Reactions for Drug Synthesis （ 2） SOCl2 與 DMF（二甲基甲酰胺）合用，反應(yīng)速度和選擇性均大大提高。 H OH O OOS O C l 2S O C l 2 , D M F, 2 0 m i n C lC l OO不 反 應(yīng) !( 7 5 % )Vilsmeier試劑 Organic Reactions for Drug Synthesis S O 2 C l ( = S O 2 + C l )M e 2 NPM e 2 NN M e 2C lM e 2 NPM e 2 NN M e 2C lP O 2 C l 2 ( = P O 2 C l + C l )M e 2 NPM e 2 NN M e 2C lM e 2 NPM e 2 NN M e 2C lNOHSOC lC lNOHSOC lC lNOHSOC lC lNHC lNHC lS O2C lPOCl3 HMPA： (Me2N)3PO Organic Reactions for Drug Synthesis 3. 醇與鹵化磷的反應(yīng) R O H P X 3R O P XXR X H P XXOH X+ +N C l C H 3 S C H 3ｏｏN C S C H 3 S C H 3H OO HC lO H4 與其它鹵化劑 選擇性的鹵化 芐位與烯丙位 OH oNC lE tB F 42 氯 代 3 乙 基 苯 并 唑 四 氟 硼 酸 鹽O S i R 3H OH OO S i R 3B rB roNC lC O O M e C O O M eE t B F 4構(gòu) 型 反 轉(zhuǎn)E t 4 N + B r / C H 2 C l 2Organic Reactions for Drug Synthesis 二、酚羥基的鹵素置換反應(yīng) 酚羥基的活性小，在醇置換反應(yīng)中應(yīng)用的 HX和 SOCl2均不能在酚的置換反應(yīng)中有滿意的效果。 一般需用強(qiáng)鹵化劑， 如 PCl5 PCl5 / POCl3 的混合物 , 或有機(jī)磷鹵化物。 活性： PCl5 POCl3 POCl3 活性弱，可用于雜環(huán)化合物的鹵置換反應(yīng)。 Organic Reactions for Drug Synthesis （ 1） PCl5與酚羥基的鹵置換反應(yīng)溫度不宜過(guò)高 原因： PCl5受熱易離解，溫度越高，離解程度越大，置換能力越低。 P C l 5 P C l 3 + C l 2Organic Reactions for Drug Synthesis （ 2）缺電子雜環(huán)上羥基的鹵置換反應(yīng)相對(duì)比較容易。如 喹啉 環(huán)上羥基的鹵置換。 N O HC H 3P C l 5 或 P O C l 3N C lC H 3Organic Reactions for Drug Synthesis （ 3）置換活性較小的酚羥基，可使用 有機(jī)磷鹵化物 。這些試劑沸點(diǎn)較高，可在較高溫度和不加壓的條件下進(jìn)行鹵化。 O HC lP h 3 P B r 22 0 0 ℃B rC lOrganic Reactions for Drug Synthesis 三、醚的鹵置換反應(yīng) 氫鹵酸 (HI、 KI/H3PO HBr)、路易斯酸 (BF BBr BCl3)等。直鏈醚很難發(fā)生此反應(yīng)，主要是環(huán)醚和芳基烷基醚。 OH I H 3 P O 4 I C H2 C H 2 C H 2 C H 2 IH B r / H 2 S O 4OK I H 3 P O 4I ( C H 2 ) 5 IB r ( C H 2 ) 5 B rOrganic Reactions for Drug Synthesis 四、羧酸羥基的鹵置換反應(yīng) R COO H R COXP X 5 或 ( P X 3 P O X 3 S O X 2 ) a. 羧酸的鹵置換反應(yīng)活性順序： 脂肪羧酸 芳香羧酸 （芳香羧酸：具給電子基的 無(wú)取代的 具吸電子基的） b. 鹵化劑活性： PX5 PX3 POX3 Organic Reactions for Drug Synthesis C O O HO 2 NP C l 5C O C lO 2 N9 6 %(1) PCl5 活性很大，尤其適用于具吸電子基的芳酸。 Organic Reactions for Drug Synthesis (2) PCl3 /PBr3 活性比 PCl5 小，一般適用于脂肪酸的鹵置換反應(yīng) C O O HP B r 3C O B r9 0 %Organic Reactions for Drug Synthesis (3) 氧氯化磷的活性更小，主要用于與活性大的羧酸鹽反應(yīng) C H 3 C H = C H C O O N a P O C l 3 / C C l 4r . t . C H 3 C H = C H C O C lS O C l 2A r C H = C H C O O H A r C H = C H C O C lC l C C C lO OOC O O HOC O C lOrganic Reactions for Drug Synthesis 四、羧酸的脫羧鹵置換反應(yīng) （ 1） 羧酸銀鹽的脫羧反應(yīng)： Hunsdriecke反應(yīng) 羧酸銀在 無(wú)水條件 下，以 CCl4為溶劑，與 Br2或 I2反應(yīng)，脫去 CO2，生成比羧酸少一個(gè)碳原子的鹵代烴。 R C O O A g + X 2 R X + A g X + C O 2要求絕對(duì)無(wú)水 O 2 N C O O A gB r 2 / C C l 4△ 3 hO 2 N B rOrganic Reactions for Drug Synthesis （ 2） 為避免制備不穩(wěn)定的無(wú)水銀鹽，可采用 羧酸的汞鹽或（亞汞鹽）和鹵素反應(yīng) 。 優(yōu)點(diǎn)： 操作簡(jiǎn)便，光照下收率明顯提高。 R XR C O O H + H g O + X 2B r C O O H + H g O + B r 2B rB rOrganic Reactions for Drug Synthesis （ 3） Kochi 改良方法 ： 用于仲、叔氯代烴的合成 H 3 CH 3 CH 3 CC C H 2 C O O HP b ( A c O ) 4L i C lH 3 CH 3 CH 3 CC C H 2 C lR C O O H + P b ( O A c ) 4 + L i C l R C l( L T A )Organic Reactions for Drug Synthesis 五、鹵化物的鹵素交換反應(yīng) 即：有機(jī)鹵化物與無(wú)機(jī)鹵化物之間進(jìn)行的鹵原子交換 的反應(yīng)。用于制備直接用鹵化方法難以得到的碘 代烷或氟代烷 R X + N a F / N a I K I / K FR F / R IX = B r , C lC lC lN O 2F K鹵 素 置 換 反 應(yīng)FC lN O 2Organic Reactions for Drug Synthesis 常用的氟化劑： SbF3 SbF5 KF 等。 注： SbF3 和 SbF5 均能選擇性的作用于同一碳原子上的多鹵原子，而不與單鹵原子發(fā)生置換。 S b F 3 / S b F 5C C l3 C H 2 C H 2 C l C F 3 C H 2 C H 2 C lC B r 3N O 2S b F 3C F 3N O 2Organic Reactions for Drug Synthesis 磺酸酯的鹵置換反應(yīng) 將 OH變?yōu)?X最有效方法，常用鹵化劑有鹵化鈉、鹵化鉀、鹵化鋰、鹵化鎂等 R O HH 3 C S C lOO HR O S C H 3OON a I R IO丙 酮Organic Reactions for Drug Synthesis 六、芳香重氮化合物的鹵素置換反應(yīng) A r N 2 C l A r X N 2C u XH X氯化亞銅或溴化亞銅在相應(yīng)的氫鹵酸存在下，分解重氮鹽，生成氯代或溴代芳烴 C H 3N H 2 N a N O 2H C lC H 3N 2 C l C u C lH C lC H 3C lOrganic Reactions for Drug Synthesis 制備碘代芳烴不需加銅鹽，直接用重氮鹽與 KI或I2加熱反應(yīng)。 N H 2N a N O 2H C lN 2 C lK IISchiemann(希曼 )反應(yīng) N 2 C l C H 3+ H B F 4或 N a B F 4N 2 B F 4 C H 3+① 過(guò) 濾 ， 干 燥②+FC H 3N 2 + B F