【正文】 CO HB rB rB rH 2 O3 B r2H 2 O2 B r 22 B r 2 / B u N H 2 7 0 CO HB rB rO HB rB r176。 X Xδ + δ XH X H +2. 親電試劑的主要形式 （如路易絲酸等）作用下發(fā)生極化的鹵素分子 NBS、 HOX、酰基次鹵酸酐等 （如鹵代酰胺等） Organic Reactions for Drug Synthesis 3. 影響反應(yīng)的因素： （ 1）芳烴取代基： 芳環(huán)上取代基的電子效應(yīng)對(duì)芳烴鹵代的難易及鹵代的位置均有很大的影響。芐位氫原子的鹵代同樣如此。 如：芐位二鹵代物的制造比一鹵代物困難的多，原因正是如此。經(jīng)歷自由基歷程。如 1－辛炔經(jīng)過(guò)硼氫化，用碘和氫氧化鈉水溶液作用生成 E碘代烯烴。 碳自由基可與苯環(huán)、烯鍵、烴基發(fā)生共軛或超共軛效應(yīng) 而得到穩(wěn)定，故溴傾向于加在含氫較多的烯烴碳原子上。當(dāng)烯鍵碳原子上連有推電子取代基時(shí)，加成方向符合馬氏規(guī)則；連有吸電子基時(shí)，加成方向反馬氏規(guī)則。 2. 特點(diǎn)： 鹵正離子由 N鹵代酰胺提供， — OH等負(fù)離子來(lái)自反應(yīng)溶劑（ H2O、 ROH、 DMSO、DMF)。 最常用的次氯酸酯為 次氯酸叔丁酯 ， 可在中性或弱酸性條件下與烯烴反應(yīng)。 H O C lH 3 C H C C H 2 H 3 C CHC H 2O HC l。 Organic Reactions for Drug Synthesis C = C + E + Y C C+E C CEYC CE Y+ Y （ 3）碳正離子中間體 機(jī)理 （順式加成） （反式加成） 碳正離子機(jī)理進(jìn)行的過(guò)程可表述如下：試劑首先解離成離子，正離子與烯烴反應(yīng)形成碳正離子，這是決定反應(yīng)速率的一步， π鍵斷裂后， C— C鍵可以自由旋轉(zhuǎn)，然后與帶負(fù)電荷的離子結(jié)合，這時(shí)結(jié)合有兩種可能，即生成順式加成與反式加成兩種產(chǎn)物 。 推電子基： 如 HO— RO— CH3CONH— C6H5— R— 吸電子基： 如 — NO2 — CN — COOH — COOR — SO3H — X Organic Reactions for Drug Synthesis b. 鹵素活潑性 Cl正離子的親電性比 Br正離子強(qiáng)，所以，氯與烯烴的加成反應(yīng)的速度比溴快，但選擇性比溴差。 Organic Reactions for Drug Synthesis 例 1. 主要產(chǎn)物 C CC6H5HH C O O C2H5B r2 / C C l4C CC6H5HH C O O C2H5B rC CHHB rC6H5C O O C2H5B rC CHHB rC6H5C O O C2H5B r??B r 2 / C C l 4Organic Reactions for Drug Synthesis 對(duì)于過(guò)渡態(tài)（ 2）： 鹵負(fù)離子進(jìn)攻開(kāi)放式的碳正離子，得到相當(dāng)量的 順式 加成產(chǎn)物。一般認(rèn)為，先形成 p絡(luò)合物，然后再與另一分子反應(yīng) Organic Reactions for Drug Synthesis 1. 鹵素與烯烴的 親電加成 反應(yīng) （ 1）反應(yīng)歷程： 第一步：鹵正離子向 π 鍵進(jìn)攻，形成 三員環(huán)鹵正離子 或 開(kāi)放式碳正離子 的過(guò)渡態(tài) 。首先是試劑帶正電荷或帶部分正電荷部位與烯烴接近，與烯烴形成環(huán)正離子，然后試劑帶負(fù)電荷部分從環(huán)正離子背后進(jìn)攻碳，發(fā)生 SN2反應(yīng)，總的結(jié)果是試劑的二個(gè)部分在烯烴平面的兩邊發(fā)生反應(yīng)，得到反式加成的產(chǎn)物。 而且，由于 CF鍵比 CH鍵還穩(wěn)定，氟化物不宜作為有機(jī)合成的中間體。 ?氯、溴 與烯烴的加成是精細(xì)化工領(lǐng)域普遍應(yīng)用的單元反應(yīng)技術(shù)之一，我們將重點(diǎn)介紹。藥物中間體 糖皮質(zhì)激素醋酸可的松 、阻斷基，用于提高反應(yīng)的選擇性 鹵化反應(yīng)在有機(jī)合成中的用途： OC H 3C OO HOC H 2 IC OO HOC H 2 O C C H 3C OO HI 2 / C a OC H 3 O H / C a C l 2OC H 3 C O O KD M FH 2 N C C C H 2 O HHO H HN H C O C H C l 2氯 霉 素 諾 氟 沙 星C O O HFC 2 H 5N H NOOrganic Reactions for Drug Synthesis 鹵 化 反 應(yīng) 的 類(lèi) 型 不飽和烴的鹵加成 飽和烷烴 、 芳香環(huán)上的鹵取代 烯丙位 、 芐位上的鹵置換 醛酮羰基 α 位的鹵置換 羧酸羥基的鹵置換：形成酰鹵 、 鹵代烴 + C l 2C l+ H C lF eC C H C X 2 X C C H C X 2 = C l 2 , B r 2H +CH2C C C HH X 2+ X 2 = C l 2 , B r 2OC C C HXOOrganic Reactions for Drug Synthesis 反應(yīng)類(lèi)型 ?親電加成 ?親電取代 ?親核取代 ?自由基反應(yīng) Organic Reactions for Drug Synthesis 常用的鹵化劑 鹵素（ X2）： Cl Br2 次鹵酸（ HOX）： HOCl、 HOBr N鹵代酰胺： 如 N溴（氯）代乙酰胺（ NBA， NCA） N溴（氯）代丁二酰亞胺（ NBS， NCS） 鹵化氫（ HX）： HCl、 HBr Organic Reactions for Drug Synthesis 第一節(jié) 不飽和烴的鹵加成反應(yīng) 學(xué)習(xí)內(nèi)容： 鹵素、次鹵酸（酯）、 N鹵代酰胺、鹵化氫 對(duì)不飽和鍵的加成反應(yīng) 基本要求： 掌握以上鹵化劑對(duì)不飽和鍵的加成反應(yīng)的機(jī)理、反應(yīng)條件與產(chǎn)物之間的關(guān)系以及應(yīng)用實(shí)例。 Organic Reactions for Drug Synthesis ? 《 藥物合成反應(yīng) 》 課程的教學(xué) 目的 是使學(xué)生在學(xué)習(xí)有關(guān)基礎(chǔ)課程后能系統(tǒng)地掌握化學(xué)藥物及其中間體制備中重要有機(jī)合成反應(yīng)和合成設(shè)計(jì)原理，以利于培養(yǎng)學(xué)生在實(shí)際藥物合成工作中能選擇良好的藥物合成反應(yīng)、分析、確定合理的工藝條件和控制方法，設(shè)計(jì)藥物合成路線(xiàn)，根據(jù)科學(xué)實(shí)驗(yàn)和生產(chǎn)實(shí)踐，篩選、抉擇藥物的工藝路線(xiàn)，并將反應(yīng)條件控制在最佳狀態(tài)，從而實(shí)現(xiàn)藥物合成過(guò)程的最優(yōu)化。 ?一種原料或中間體轉(zhuǎn)變成另一種中間體或藥物，必須經(jīng)過(guò)一種或一系列化學(xué)反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)，每種化學(xué)反應(yīng)必然屬于某一化學(xué)反應(yīng)類(lèi)型，此種反應(yīng)類(lèi)型稱(chēng)作藥物合成單元反應(yīng)，簡(jiǎn)稱(chēng) 藥物合成反應(yīng) 。在藥物發(fā)展史上發(fā)揮了重大的作用。按其來(lái)源，化學(xué)藥物可分為 天然藥物 和 合成藥物兩大類(lèi) 。 ? 凡具有預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機(jī)能的化學(xué)物質(zhì)均稱(chēng)為 化學(xué)藥物 。 ? 全合成法 ― ― 由結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的化工原料經(jīng)一系列單元反應(yīng)制得藥物的方法，是基礎(chǔ)的傳統(tǒng)的化學(xué)制藥方法。 Organic Reactions for Drug Synthesis 藥物合成是有機(jī)合成的一個(gè)重要應(yīng)用分支。根據(jù)藥物合成的本質(zhì)和目的，將藥物合成反應(yīng)的重點(diǎn)放在有機(jī)分子骨架（碳架或雜環(huán)母核）建立和官能團(tuán)轉(zhuǎn)化以及選擇性控制方法上。 Organic Reactions for Drug Synthesis 參考書(shū) ?《 有機(jī)化學(xué) 》 第二版 王積濤等編 南開(kāi)大學(xué)出版社 ?《 基礎(chǔ)有機(jī)化學(xué) 》 第三版 邢其毅等編 高等教育出版社 ?《 有機(jī)化學(xué) 》 第三版 胡宏紋主編 高等教育出版社 Organic Reactions for Drug Synthesis 第一章 鹵化反應(yīng) Halogenation Reaction Organic Reactions for Drug Synthesis 鹵化反應(yīng)： 在有機(jī)化合物分子中建立 CX ，得到含鹵化合物的反應(yīng) 工業(yè)應(yīng)用： 20世紀(jì) 20年代以后 1923年：甲烷氣相氯化的工業(yè)裝置建成 1931年：工業(yè)生產(chǎn)氟氯甲烷 1958年：氧化氯化法合成鹵代烷 現(xiàn)在：廣泛用于有機(jī)合成，制備各種重要的原料、中間體和工業(yè)溶劑 Organic Reactions for Drug Synthesis 。 ?碘 與烯烴的反應(yīng)不容易發(fā)生，應(yīng)用亦很少。因此，在合成上，烯烴的氟加成應(yīng)用價(jià)值很小。 C CC H 3HH 3 CHC CHC H 3HH 3 CIII 2 , h ν h νr . t .C CC H 3HH 3 CH( ~ 1 0 0 % ) ( 9 0 % )熱穩(wěn)定性、光穩(wěn)定性都很差 I2 Organic Reactions for Drug Synthesis C = C + E + Y E+Y C C EY（ 1）環(huán)正離子中間體機(jī)理（反式加成） 環(huán)正離子中間體機(jī)理表明：該親電加成反應(yīng)是分兩步完成的反式加成。 Organic Reactions for Drug Synthesis （ 4）三分子過(guò)渡態(tài)機(jī)理（反式加成） C =CYE EY C CE YEY EYC C ?實(shí)際上，三分子碰撞幾率小。 碳正離子的穩(wěn)定性：叔 仲 伯 連有烷基、烷氧基、苯基等給電子基團(tuán)的烯鍵 碳原子是鹵負(fù)離子優(yōu)先進(jìn)攻的位置。反之，若烯鍵碳原子上連有吸電子基團(tuán)，則不利于反應(yīng)進(jìn)行。 Organic Reactions for Drug Synthesis 立體化學(xué)問(wèn)題 C H3HC H3H+B r2B rC H3HC H3H+ B r( a )( b )( a )( b )C H3HC H3HB rB rC H3HC H3HB rB rC H3HB rB rHC H3C H3B rHHB rC H3順式 Organic Reactions for Drug Synthesis 環(huán)鹵鎓離子也可以形成在氯或碘的加成中，但是氯的電負(fù)性較大，原子半徑小，因此會(huì)出現(xiàn)順式（ syn） 加成（ why?） PhHPhHBr 2 C C l 4Cl 2 C C l 483% 17%32% 68%a n ti a d d i t i o n p r o d u c ts y n a d d i t i o n p r o d u c tOrganic Reactions for Drug Synthesis （ 2）離子對(duì)中間體機(jī)理（順式加成） C = C + E + Y