藥物合成工藝路線的設(shè)計(jì)與選擇-免費(fèi)閱讀
【正文】 噁唑法合成維生素 B6（ vitamin B6， 2115） 周后元等的改進(jìn) 奈福泮（鎮(zhèn)痛醚， Nefopam， Fenazoxine， 2122） 鹽酸丁咯地爾（ buflomedil hydrochloride， 2125） 在合成步驟改變中 ， 若一個(gè)反應(yīng)所用的溶劑和產(chǎn)生的副產(chǎn)物對下一步反應(yīng)影響不大時(shí) ， 可將兩步或幾步反應(yīng)按順序 ， 不經(jīng)分離 ， 在同一個(gè)反應(yīng)罐中進(jìn)行 ， 習(xí)稱“ 一勺燴 ” 或 “ 一鍋合成 ” （ one pot preparation ） 。 （ 2112） 的另一個(gè)來源途徑是化學(xué)合成 ， 以鄰氨基苯甲醚為原料 ， 經(jīng)愈創(chuàng)木酚 （ 2113） 得到 （ 2112） 。 （ 1） 以鞣酸為原料 鞣酸 （ 單寧酸 ， tannic acid） 是中藥五倍子的主要成分 ， 五倍子為倍蚜科昆蟲角倍蚜或倍蛋蚜在其寄生的鹽膚木 、 青麩楊或紅麩楊等樹上形成的蟲癭 。 ? 如采用如下的匯聚式路線僅有 5步連續(xù)反應(yīng) ， 總收率為 ()5 100% = %。 ? 另一方面 ， 在直線方式裝配中 ， 隨著每一個(gè)單元的加入 ， 產(chǎn)物 A…… J將會(huì)變得愈來愈珍貴 。例 （ 2） GattermannKoch反應(yīng) ， 屬 “ 尖頂型 ” 反應(yīng)類型 ， 且應(yīng)用劇毒原料 ， 設(shè)備要求也高；但原料低廉 ， 收率尚好 ， 又可以實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)過程的自動(dòng)控制 ，已為工業(yè)生產(chǎn)所采用 。 ? 在含有不同取代基的苯環(huán)上引入相同的官能團(tuán) ， 可有不同的取代方式；相同的取代苯類化合物引入同一個(gè)官能團(tuán)也可有不同的方法 。 ? 在綜合藥物合成領(lǐng)域大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上 ， 歸納總結(jié)出評價(jià)合成路線的基本原則 ， 對于合成路線的評價(jià)與選擇有一定的指導(dǎo)意義 。 （ 二 ） 實(shí)例分析： ? 非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥布洛芬 （ 22） 的合成工藝路線 ，按照原料不同可歸納為 5類 27條 。 模擬類推法的要點(diǎn)在于適當(dāng)?shù)念惐群蛯τ嘘P(guān)化學(xué)反應(yīng)的了解 。 ? 常見的切斷部位：沿對稱中心 、 對稱軸 、 對稱面切斷 。 ? 切斷法 a合成 N羧烷基二肽型 ACE抑制劑的具體方法有以下四種方法： （ 1） 對映選擇性 Michael加成反應(yīng)合成法 ? Michael加成得到 （ S,S） 構(gòu)型產(chǎn)物 （ 優(yōu)勢 ） ， 溶解度不同分離 。 ? 而間二氯苯可由間硝基苯還原得間二氨基苯 ， 再經(jīng)重氮化 、 Sandmeyer反應(yīng)制得 。 二、追溯求源法 （ 二 ） 追溯求源法的實(shí)例分析 （ 1） —— 抗真菌藥益康唑 （ econazole, 229） ? 益康唑分子中有 CO和 CN兩個(gè)碳 雜鍵的部位 ， 可從a、 b兩處追溯其合成的前一步中間體 。 因此 ，對于有明顯結(jié)構(gòu)特征和官能團(tuán)的化合物 ， 可采用此法進(jìn)行合成路線設(shè)計(jì) 。 ? 目標(biāo)分子基本骨架的切斷：在確定目標(biāo)分子的基本骨架之后 ， 對該骨架的第一次切斷 ， 將分子骨架轉(zhuǎn)化為兩個(gè)大的合成子 ， 第一次切斷部位的選擇是整個(gè)合成路線的設(shè)計(jì)關(guān)鍵步驟 。 該方法 ， 由 . Corey于 1964年正式提出 。 ? 專利即將到期的藥物 藥物專利到期后 ， 其它企業(yè)便可以仿制 ， 藥物的價(jià)格將大幅度下降 ， 成本低 、 價(jià)格廉的生產(chǎn)企業(yè)將在市場上具有更強(qiáng)的競爭力 ， 設(shè)計(jì) 、 選擇合理的工藝路線顯得尤為重要 。 第一節(jié) 概述 （ 二 ） 工藝路線設(shè)計(jì)與選擇的研究對象 ? 即將上市的新藥 在 新 藥 研 究 的 初 期 階 段 ， 對 研 究 中 新 藥（ investigational new drug， IND） 的成本等經(jīng)濟(jì)問題考慮較少 ， 化學(xué)合成工作一般以實(shí)驗(yàn)室規(guī)模進(jìn)行 。 第二節(jié) 藥物合成工藝路線的設(shè)計(jì) 一、合成路線設(shè)計(jì)的相關(guān)概念 與此相應(yīng) ， 合成路線的設(shè)計(jì)策略也分為兩類 。 ? 合成等價(jià)物 （ synthetic equivalent） ：具有合成子功能的化學(xué)試劑 ， 包括親電物種和親核物種兩類 。 重復(fù)上述過程 ， 直至得到可購得的原料 。 ? 常見的切斷部位：藥物分子中 CN、 CS、 CO等碳 雜鍵的部位 ， 通常是該分子的首先選擇切斷部位 。 因此 ， 采用先形成 CN鍵 ， 然后再形成 CO鍵的 a法連接裝配更為有利 。 按切斷法 a可得到 N羧烷基和二肽兩部分 ， 核心反應(yīng)是構(gòu)建 N羧烷基中 （ S） 構(gòu)型的手性中心 。 （ 4） 通過分離等量非對映異構(gòu)體獲得所需的手性結(jié)構(gòu) ? 消旋化的原料縮合 ， 得到等量非對映異構(gòu)體混合物（ 259） ， 轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽 （ 260） ， 并利用溶解度的差異分離出所需的 （ S,S） 異構(gòu)體 ， 經(jīng)中和和重結(jié)晶得到重要中間體 （ 249） 。 （ 一 ） 模擬類推法的基本內(nèi)容與注意事項(xiàng) ? 模擬類推法：對化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜 、 合成路線設(shè)計(jì)困難的藥物 ， 可模擬類似化合物的合成方法進(jìn)行合成路線設(shè)計(jì) 。 ? 喹諾酮類化合物的基本骨架相似 ， 合成以多取代苯胺為原料 ， 構(gòu)建吡酮酸環(huán) 。 ? 通過文獻(xiàn)調(diào)研可以找到關(guān)于一個(gè)藥物的多條合成路線 ， 它們各有特點(diǎn) 。 （ 6） 應(yīng)用三氯乙醛在苯酚的對位上引入醛基 ， 收率僅 30%~35%；這是由于所得產(chǎn)物對羥基苯甲醛本身易聚合的緣故 。 ? 例 （ 7） 應(yīng)用 Duff反應(yīng)合成香蘭醛 ， 這是工業(yè)生產(chǎn)香蘭醛的方法之一 ， 反應(yīng)條件易于控制 ， 這是一個(gè)“ 平頂型 ” 反應(yīng)的例子 。 ? 在 “ 直線方式 ” （ linear synthesis 或 sequential approach） 中 ， 一個(gè)由 A、 B、 C、 …… J等單元組成的產(chǎn)物 ， 從 A單元開始 ， 然后加上 B， 在所得的產(chǎn)物 AB上再加上 C， 如此下去 ， 直到完成 。 ? 在反應(yīng)步驟數(shù)量相同的情況下 ， 宜將一個(gè)分子的兩個(gè)大塊分別組裝；然后 ， 盡可能在最后階段將它們結(jié)合在一起 ， 這種匯聚式的合成路線比直線式的合成路線有利得多 。 ? 有些原輔材料一時(shí)得不到供應(yīng) ， 則需要考慮自行生產(chǎn) ， 同時(shí)要考慮到原輔材料的質(zhì)量規(guī)格 、 貯存和運(yùn)輸?shù)?。 香蘭醛的來源有天然和合成兩條途徑 。更換原輔材料和改變合成步驟常常是選擇工藝路線的重要工作之一，也是制藥企業(yè)同品種間相互競爭的重要內(nèi)容。 半合成抗生素琥乙紅霉素的中間體 β— 乙氧羰基丙酰氯（ 2135） 第二章 作業(yè)題 一、名詞解釋 工藝路線 半合成 全合成 切斷
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