藥物合成工藝路線的設(shè)計(jì)與選擇-預(yù)覽頁
【正文】 zole, 229） ? 益康唑分子中有 CO和 CN兩個(gè)碳 雜鍵的部位 ， 可從a、 b兩處追溯其合成的前一步中間體 。若用上述 b法拆鍵 ， （ 231） 與對(duì)氯甲基氯苯在堿性試劑存在下反應(yīng)制備中間體 （ 232） 時(shí) ， 不可避免地將發(fā)生 （ 232） 的自身分子間的烷基化反應(yīng)；從而使反應(yīng)復(fù)雜化 ， 降低 （ 232） 的收率 。 ? 而間二氯苯可由間硝基苯還原得間二氨基苯 ， 再經(jīng)重氮化 、 Sandmeyer反應(yīng)制得 。 ? 根據(jù)它們的結(jié)構(gòu)特征 ， 以新手性中心的構(gòu)建方法為合成策略的中心 ， 對(duì) N羧烷基二肽有兩種基本的逆合成分析切斷法 。 ? 切斷法 a合成 N羧烷基二肽型 ACE抑制劑的具體方法有以下四種方法： （ 1） 對(duì)映選擇性 Michael加成反應(yīng)合成法 ? Michael加成得到 （ S,S） 構(gòu)型產(chǎn)物 （ 優(yōu)勢(shì) ） ， 溶解度不同分離 。 （ 3） 立體特異性的 SN2 N烷化反應(yīng) ? 利用三氟甲磺酸酯為離去基團(tuán) ， 光學(xué)純的 （ R） 構(gòu)型a三氟甲磺酰氧基苯丁酸乙酯 （ 255） 與 （ S,S） 二肽 （ 256） 在三乙胺存在下進(jìn)行立體特異性 SN2 N烷化反應(yīng) ， 使 （ 255） 的 （ R） 構(gòu)型手性中心基本實(shí)現(xiàn)完全的構(gòu)型翻轉(zhuǎn) ， 構(gòu)建 N羧烷基中手性所需的 （ S）構(gòu)型 ， 再經(jīng)脫叔丁基得到 （ S,S,S） 構(gòu)型的依那普利（ 240） 。 ? 常見的切斷部位：沿對(duì)稱中心 、 對(duì)稱軸 、 對(duì)稱面切斷 。 ? 2,4戊二酮 （ 239） 和香蘭醛在硼酐催化下 ， 應(yīng)用ClaisenSchmidt反應(yīng)一步合成 。 模擬類推法的要點(diǎn)在于適當(dāng)?shù)念惐群蛯?duì)有關(guān)化學(xué)反應(yīng)的了解 。 ? 它們可采用相應(yīng)的酚類與苯丙烯酸或苯丙烯酰氯進(jìn)行環(huán)合；也可用相應(yīng)的酮類化合物 ， 經(jīng)查爾酮類中間體 （ 272） 制備 （ 270） 和 （ 271） 杜鵑素和紫花杜鵑素： R O C H O /H3B O3C H3C N /Z n C l2C H3H3CO HH O OOO R( 2 7 0 ) : R = H( 2 7 1 ) : R = C H3C H3H3CO HH O O HOO R( 2 7 2 )C H3H3CO HH O O HC H3OC H3H3CO HH O O H R OC O C l/A lC l3o r R OC O O H/ 多聚磷酸（ 二 ） 模擬類推法的實(shí)例分析 （ 2） —— 喹諾酮類抗菌藥的合成工藝 ? 喹諾酮類藥物是極為重要合成抗菌藥 ， 其發(fā)展十分迅速 。 （ 二 ） 實(shí)例分析： ? 非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥布洛芬 （ 22） 的合成工藝路線 ，按照原料不同可歸納為 5類 27條 。 ? 總之 ， 在評(píng)價(jià)和選擇藥物工藝路線時(shí) ， 尤其要注重化學(xué)反應(yīng)類型的選擇 、 合成步驟和總收率以及原輔材料供應(yīng)等問題 。 ? 在綜合藥物合成領(lǐng)域大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上 ， 歸納總結(jié)出評(píng)價(jià)合成路線的基本原則 ， 對(duì)于合成路線的評(píng)價(jià)與選擇有一定的指導(dǎo)意義 。 （ 5） Vilsmeier反應(yīng) ， 收率 70%~80%。 ? 在含有不同取代基的苯環(huán)上引入相同的官能團(tuán) ， 可有不同的取代方式；相同的取代苯類化合物引入同一個(gè)官能團(tuán)也可有不同的方法 。工業(yè)生產(chǎn)傾向采用 “ 平頂型 ” 類型反應(yīng) ， 工藝操作條件要求不甚嚴(yán)格 ， 稍有差異也不至于嚴(yán)重影響產(chǎn)品質(zhì)量和收率 ， 可減輕操作人員的勞動(dòng)強(qiáng)度 。例 （ 2） GattermannKoch反應(yīng) ， 屬 “ 尖頂型 ” 反應(yīng)類型 ， 且應(yīng)用劇毒原料 ， 設(shè)備要求也高；但原料低廉 ， 收率尚好 ， 又可以實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)過程的自動(dòng)控制 ，已為工業(yè)生產(chǎn)所采用 。 這里有 “ 直線方式 ” 和 “ 匯聚方式 ” 兩種主要的裝配方式 。 ? 另一方面 ， 在直線方式裝配中 ， 隨著每一個(gè)單元的加入 ， 產(chǎn)物 A…… J將會(huì)變得愈來愈珍貴 。 ? 匯聚方式組裝的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是：即使偶然損失一個(gè)批號(hào)的中間體 ， 比如 ABC單元 ， 也不至于對(duì)整個(gè)路線造成災(zāi)難性損失 。 ? 如采用如下的匯聚式路線僅有 5步連續(xù)反應(yīng) ， 總收率為 ()5 100% = %。 為此 ， 必須對(duì)不同合成路線所需的原料和試劑作全面地了解 ， 包括理化性質(zhì) 、 相類似反應(yīng)的收率 、 操作難易以及市場(chǎng)來源和價(jià)格等 。 （ 1） 以鞣酸為原料 鞣酸 （ 單寧酸 ， tannic acid） 是中藥五倍子的主要成分 ， 五倍子為倍蚜科昆蟲角倍蚜或倍蛋蚜在其寄生的鹽膚木 、 青麩楊或紅麩楊等樹上形成的蟲癭 。 ( 2 1 1 1 )( 2 1 1 0 )( 2 1 0 9 )R = OOO HO HO HO HH OO2 . K3Fe ( C N )61 . H2N N H2 . H2OC H OO C H3O C H3C H3OC O O C H3O C H3O C H3C H3OM e2S O4/N a O HOC H2O RHO RHHO RO RHHO R（ 2） 以香蘭醛為原料 。 （ 2112） 的另一個(gè)來源途徑是化學(xué)合成 ， 以鄰氨基苯甲醚為原料 ， 經(jīng)愈創(chuàng)木酚 （ 2113） 得到 （ 2112） 。 （四）原輔材料更換和合成步驟改變 對(duì)于相同的合成路線或同一個(gè)化學(xué)反應(yīng)，若能因地制宜地更改原輔材料或改變合成步驟，雖然得到的產(chǎn)物是相同的，但收率、勞動(dòng)生產(chǎn)率和經(jīng)濟(jì)效果會(huì)有很大的差別。 噁唑法合成維生素 B6（ vitamin B6， 2115） 周后元等的改進(jìn) 奈福泮（鎮(zhèn)痛醚， Nefopam， Fenazoxine， 2122） 鹽酸丁咯地爾（ buflomedil hydrochloride， 2125） 在合成步驟改變中 ， 若一個(gè)反應(yīng)所用的溶劑和產(chǎn)生的副產(chǎn)物對(duì)下一步反應(yīng)影響不大時(shí) ， 可將兩步或幾步反應(yīng)按順序 ， 不經(jīng)分離 ， 在同一個(gè)反應(yīng)罐中進(jìn)行 ， 習(xí)稱“ 一勺燴 ” 或 “ 一鍋合成 ” （ one pot preparation ）
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