藥物化中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-資料下載頁
2025-01-06 08:40本頁面
【正文】 。 ? 合成方法 ： 第五節(jié) 鎮(zhèn)痛藥 ? 疼痛 ：許多疾病的一種常見癥狀，是直接作用于身體的傷害性刺激在腦內(nèi)的反映，也是一種保護(hù)性警覺功能。 ? 鎮(zhèn)痛藥 ：一類對痛覺中樞有選擇性抑制作用，使疼痛減輕或消除的藥物。不影響意識，不干擾神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)，對觸覺和聽覺無影響，但有麻醉性和成癮性，屬 國家管制藥品 。 ? 分類： 阿片受體激動劑 、 阿片受體部分激動劑 、阿片受體拮抗劑。 嗎 啡 Morphine ? 物理性質(zhì) ：無色針狀結(jié)晶，見光 色變深， 130 176。 C失去結(jié)晶水，熔 點 254256 176。 C（分解），比旋光度為 176。（甲醇）。存在于阿片中（ 20%左右）， 1804年分離出純品， 1847年確定分子式， 1927年闡明結(jié)構(gòu)， 1952年全合成成功， 1968年證明絕對結(jié)構(gòu)。 ? 結(jié)構(gòu)特點 ：五環(huán)剛性結(jié)構(gòu)，五個 手性碳原子 （ C5R、 C6S、 C9R、 C13S、 C14R）， 16個光學(xué)異構(gòu)體。整個分子呈 T型，作用與構(gòu)型有密切關(guān)系。 ? 化學(xué)性質(zhì) ： ? 有叔氮原子和酚羥基，為 兩性 ，能與鹽酸、硫酸、氫溴酸、氫氧化鈉、氫氧化鈣等成鹽，臨床用鹽酸鹽。 mp. 200 176。 C。 ? 酚羥基易氧化 （自由基反應(yīng)） ?？諝庵醒酢⑷展?、紫外線或鐵離子可加速反應(yīng)， pH4時穩(wěn)定，注射液中充氮，用焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉和 EDTA2Na作穩(wěn)定劑。 ? 鐵氰化鉀氧化嗎啡，自身還原為亞鐵氰化鉀；再與三氯化鐵作用，生成藍(lán)色亞鐵氰化鐵。 ? 鹽酸嗎啡的 顏色反應(yīng) ： ? 與中性三氯化鐵試液顯藍(lán)色； ? 與甲醛硫酸試液顯藍(lán)紫色（ Marquis反應(yīng)）； ? 與鉬酸銨硫酸試液顯紫色，繼變藍(lán)色，最后棕色（ Frohde反反應(yīng)）； ? 本品溶于稀硫酸中，加入碘酸鉀溶液，析出碘顯棕色，再加氨水，顏色變深，幾乎變黑。 ? 以上顏色反應(yīng)可與可待因區(qū)別。 ? 本品與鹽酸或磷酸加熱，脫水、重排生成阿樸嗎啡（ 催吐劑 ）。有鄰二酚結(jié)構(gòu)，可被稀硝酸氧化為鄰醌結(jié)構(gòu)顯紅色；或在水 醚體系中，被碘氧化，水層為棕色，醚層紅色。 ? 可待因中混入的少量嗎啡鑒別：加入亞硝酸，再加氨水顯黃棕色（喹尼特洛 +2亞硝基嗎啡）。 ? 構(gòu)效關(guān)系 ： 酚羥基為必需基團(tuán)，被醚化、?；?，活性及成癮性均下降。 羥基被烴基化、酯化、氧化成酮或去除，活性及成癮性增加。 雙鍵可被還原，活性及成癮性增加。 N為鎮(zhèn)痛活性的關(guān)鍵，可被不同取代基取代，從激動劑轉(zhuǎn)為拮抗劑。 ? 嗎啡與受體結(jié)構(gòu)特征 （三點結(jié)合學(xué)說）： ? 嗎啡 ： 分子中有一個平坦的芳環(huán)結(jié)構(gòu)； 一個堿性中心，在生理 pH下電離為陽離子；與芳環(huán)在一個平面； 含有哌啶或類似的空間結(jié)構(gòu)。 ? 受體 ： 一個平坦的結(jié)構(gòu)；可通過范德華力與藥物芳環(huán)結(jié)合； 一個陰離子部位與藥物正電中心結(jié)合； 一個空穴與哌啶環(huán)相適應(yīng)。 合成鎮(zhèn)痛藥的分類： ? 開鏈氨基酮類： ? 苯基哌啶類： ? 嗎啡烴類： 將嗎啡結(jié)構(gòu)中 4， 5氧橋除去； ? 苯嗎喃類： 除去嗎啡結(jié)構(gòu)中 4， 5氧橋，將 C環(huán)開環(huán)。 鹽酸哌替啶 Pethidine Hydrochloride ? 化學(xué)名： 1甲基 4苯基 4哌啶甲 酸乙酯鹽酸鹽，又名杜冷丁 ? 物理性質(zhì) ：白色細(xì)小結(jié)晶性粉末；無臭， mp. 186190 176。 C 。本品易吸濕，片劑吸潮后變黃，應(yīng)密閉保存。易溶于水、乙醇、氯仿、丙酮、乙酸乙酯。 ? 化學(xué)性質(zhì) ： 與碳酸鈉析出單體，黃色， 31 176。 C 。 酯鍵易水解， pH4最穩(wěn)定。 本品與硫酸甲醛顯橙色（嗎啡藍(lán)紫色）。 鹽酸美沙酮 Methadone Hydrochloride ? 化學(xué)名： 4， 4二苯基 6（二甲氨 基） 3庚酮鹽酸鹽 ? 物理性質(zhì) ：無色或白色結(jié)晶性粉末；無臭，味苦。mp. 230234 176。 C 。易溶于醇和氯仿，在水中溶解，不溶于甘油和醚。 20 176。 C 時水中 pka=， 1%水溶液 pH=。具有旋光性，左旋體作用大于右旋體，臨床用消旋體。 ? 化學(xué)性質(zhì) ： 羰基位阻較大，穩(wěn)定性好。但與生物堿沉淀劑如苦味酸、甲基橙（ 1： 1黃色）等產(chǎn)生沉淀。 本品水溶液光照部分分解，溶液變?yōu)樽厣?，pH發(fā)生改變，旋光度降低。 Mathadone是開鏈化合物，但羰基碳原子帶部分正電荷，與氮原子上未共用電子對有親核性，因而形成與嗎啡的哌啶環(huán)有相似構(gòu)象。 ? 代謝 ： N氧化、 N去甲基化、苯環(huán)羥基化、羰基氧化還原等。 ? 本品鎮(zhèn)痛作用強，成癮性小，臨床主要用作海洛因成癮的戒除治療（脫癮療法）。 噴他佐辛 Pentazocine ? 又名 鎮(zhèn)痛新 ? 物理性質(zhì) ：白色或微褐色粉末；無臭，味微苦。mp. 150155 176。 C 。不溶于水，可溶于乙醇，易溶于氯仿。屬苯嗎喃類三環(huán)化合物，第一個用于臨床的非成癮性阿片類合成鎮(zhèn)痛藥。有三個手性碳原子，左旋體活性強 20倍，臨床有消旋體。 ? 化學(xué)性質(zhì) ： 結(jié)構(gòu)中有叔氮原子，可與酸成鹽 。臨床用鹽酸鹽。 有酚羥基，酸性下與三氯化鐵成黃色，或使高錳酸鉀溶液褪色。 ? 優(yōu)點 ：療效好，副作用小，成癮性小。
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