【正文】 選擇性 5羥色胺重?cái)z取抑制劑 （ SSRIs） ? 主要內(nèi)容 ? 鹽酸丙咪嗪 ? 氟西汀 ? SNRI類(lèi)抗抑郁藥：文法拉辛 鹽酸丙咪嗪 Imipramine Hydrochloride ? 乙撐基替代吩噻嗪的硫 NN H C lNS C lN. H C lN， N二甲基 10， 11二氫 5H二苯并 [b， f]氮雜卓 5丙胺 鹽酸鹽 3（ 10， 11Dihydro5Hdibenez[b， f]azepine5yl） propyldimethyl amine hydrochloride ? 1940s 合成的二芐亞胺化合物之一 ? 動(dòng)物試驗(yàn) 作鎮(zhèn)靜的臨床試驗(yàn) ? 臨床觀察 ， 發(fā)現(xiàn)對(duì)抑郁癥病人有效 ? 以后被用作抗抑郁藥 穩(wěn)定性 ? 本品固體及水溶液穩(wěn)定 ? 加速試驗(yàn)中發(fā)生降解 NNNHNNNHNNNO HNNH ONNNNONN+NN代謝途徑 ? 在肝臟代謝 ? 生成活性代謝物去甲丙咪嗪 (地西帕明 ） ? Imipramine和 Desipramine均可進(jìn)入血腦屏障 NN H C l尿NNNONNHNNHNO HNNO HNHNO G l uNNO G l u?2羥基化失活 去甲丙咪嗪 作用 ? 本品適用于治療 ? 內(nèi)源性抑郁癥 ? 反應(yīng)性抑郁癥 ? 更年期抑郁癥 ? 也可用于小兒遺尿 NN H C l氟西汀 (百憂(yōu)解 ) Fluoxetine OHNFFF H C l*N甲基 3苯基 3（ 4三氟甲基苯氧基）丙胺鹽酸鹽 NMethyl3[4(trifluoromethyl) phenoxy] benzenepropanamine ? 含手性碳原子 ? 用外消旋體， S體的活性較強(qiáng) ? 本品在胃腸道吸收，在肝臟代謝成活性的去甲氟西汀，在腎臟消除 ? 在體內(nèi) S體的代謝消除較慢 作用與機(jī)制 ? 選擇性 5羥色胺重?cái)z取抑制劑 （ SSRI） ? 提高 5羥色胺在突觸間隙中的濃度 ， 從而改善病人的情緒 ? 用于抗抑郁 ， 選擇性強(qiáng) ? 與三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥相比 ? 療效相當(dāng) ? 較少抗 M受體的副作用和較少心臟毒性 同類(lèi)藥物 ? 結(jié)構(gòu)差異較大 ， 似無(wú)共同的結(jié)構(gòu) ? 但作用機(jī)制相似 ， 臨床用途和氟西汀類(lèi)似 ? 尚未見(jiàn)該類(lèi)藥物構(gòu)效關(guān)系的研究 帕羅西汀 Paroxetine 氟伏沙明Fluvoxamine 舍曲林 Sertraline 西酞普蘭 Citalopram NOON H 2FF FHNC lC lNOOOFHONFN CSNRI類(lèi)抗抑郁藥 ? 對(duì) 5羥色胺和去甲腎上腺素系統(tǒng)均有抑制的藥物 ? 抑制 5HT和 NA的重?cái)z取 ? 文拉法辛 (venlafaxine)， P41 NC H 3C H 3 OC H 3H O鎮(zhèn)痛藥：減輕或消除疼痛、作用于阿片受體，選擇性 地抑制痛覺(jué)中樞 一、發(fā)展 阿片 Opium ① .優(yōu)良的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳、催眠藥。② .成癮性、抑制呼吸中樞。 18O5年 分離 (德 .Sarlurner) Seguin 1847年 分子式 ( ) Morphine 1925年 結(jié)構(gòu) 1962年 全合成 1968年 證明其絕對(duì)構(gòu)型 C 1 7 H 1 9 N O 3第二章 中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物 第五節(jié) 鎮(zhèn)痛藥 ONC H 3H O O H1234 5681 01 2 1 31 41 51 61 771 19A B C D E NOC H 3O HHO HA B C D E 第一次世界大戰(zhàn)結(jié)束后不久，美 國(guó) 國(guó)家研究委員會(huì)藥物成癮協(xié)會(huì)開(kāi)始了 合成具有嗎啡鎮(zhèn)痛作用但無(wú)成癮性的 藥物研究工作。不過(guò)，當(dāng)時(shí)研究工作 的目的是假設(shè)嗎啡類(lèi)生物堿可通過(guò)合 成而得，那么就可以停止使用嗎啡，國(guó)際有關(guān)組織就可 以禁止含阿片的罌粟種植業(yè)，從而阻絕阿片生物堿的商 業(yè)交易來(lái)源。后來(lái)沿著這些方式確實(shí)取得了巨大的進(jìn)展。 ① .嗎啡的結(jié)構(gòu)改造 ② .具有嗎啡有效結(jié)構(gòu)部分，但結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的化合物 的合成 ③ .N烯丙基去甲嗎啡類(lèi)拮抗劑的合成 制備新鎮(zhèn)痛藥的工作從三個(gè)獨(dú)特的方向展開(kāi)： （一）結(jié)構(gòu)改造 1） 3位酚羥基?；?、烷基化，活性 。 NOC H 3 O O HC H 3可待因 Codeine 鎮(zhèn)痛藥 鎮(zhèn)咳藥 體內(nèi)鎮(zhèn)痛活性為 Morphine的 20% 體外鎮(zhèn)痛活性?xún)H為 Morphine的 % 輕度成癮性 常與 Aspirin和 Paracetamol合用 NOC 2 H 5 O O HC H 3狄?jiàn)W寧（乙基嗎啡） Dionine 活性?xún)H為 Morphine的 10% （不改變基本結(jié)構(gòu)，活性 =k?成癮性） 2） 6位醇羥基?；?、烷基化，活性 。 NOH O O C H 3C H 3異可待因 Heterocodeine NOH O O C O C H 3C H 36乙酰嗎啡 NOC H 3 C O O C C H 3C H 3O O海洛因 Horoin 鎮(zhèn)痛活性為 Morphine的 5~10倍。 毒性亦為 Morphine的 5~10倍。 1898年既為醫(yī)藥界采用，且列入一些國(guó)家的藥典。 具有極大的欣快作用。 3）嗎啡結(jié)構(gòu) C 環(huán)改造，活性 。 NOH O OC H 3 氫嗎啡酮 Hydromorphone 鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的 3~5倍 NOH O OC H 3H O羥嗎啡酮 Oxymorphone 鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的 10倍 NOC H 3 O OC H 3氫可酮 Hydrocodone NOC H 3 O OC H 3H O羥考酮 Oxycodone 4） N甲基的改變對(duì)活性有較特別的改變。 NOH O O HC H C H 2C H 2 N去甲烯丙嗎啡 NAllynormorphine 那洛啡 Nalorphine 較弱的鎮(zhèn)痛活性，較強(qiáng)的拮抗嗎啡作用。 臨床：?jiǎn)岱戎卸窘饩人? 通常，甲基被較大基團(tuán)取代，鎮(zhèn)痛活性 ，拮抗活性 。 NOH O O HC H C H 2C H 2H ONOH O O HC H 2H O基本上失去了鎮(zhèn)痛活性，仍具有顯著的拮抗活性。 NOH O O HC H 2H O納布啡 Nalbuphine 注射給藥的鎮(zhèn)痛作用與嗎啡相同，但有持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，成癮性小，口服有效等優(yōu)點(diǎn)。 NOH O O HC 6 H 5 C H 2 C H 2苯乙基嗎啡 NPhehylnormorphine 鎮(zhèn)痛活性 6倍于嗎啡 NOH O OC H C H 2C H 2H O 納洛酮 Naloxone 純拮抗劑 專(zhuān)一拮抗劑。 研究阿片受體的重要工具藥物 嗎啡中毒的解毒劑 NOH O OC H 2H O 納曲酮 Naltroxone 純拮抗劑 拮抗作用為納洛酮的 2~3倍。 NOH O C H 2C H 2H O 納美芬 Nalmefene 主要作用于 μ、 κ 及 δ受體， 作用時(shí)間比納洛酮長(zhǎng) 1倍。 5）當(dāng)嗎啡 6位和 14位以乙烯基或乙撐基連接，鎮(zhèn)痛 作用極大地增強(qiáng)。 埃托啡 Etorphine 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)： 1000~10000X于 Morphine人體實(shí)驗(yàn)： 200X于 Morphine 用于大動(dòng)物的捕捉和控制。 二氫埃托啡 Dihydroetorphine 鎮(zhèn)痛作用比 Etorphine更強(qiáng)， 用于晚期癌癥疼痛的治療。 NOH O O C H3C H 3C C 2 H 5C 3 H 7O HNOH O O C H3C H 3C C 2 H 5C 3 H 7O HNO CHC H 3C H C 6 H 5O C H 2 O HNC H 3O C C H C 6 H 5OC H 2 O HNC 6 H 5 C O O C 2 H 5C H 3阿托品 Atropine 哌替啶 Pethidine (異 )杜冷丁 Dolantin 不但具有解痙作用 而且具有鎮(zhèn)痛作用 第一個(gè)合成鎮(zhèn)痛藥。哌替啶的發(fā)現(xiàn)，促進(jìn)了合成鎮(zhèn)痛藥的發(fā)展。 （ 二）合成代用品 1. 哌啶類(lèi)（哌替啶類(lèi)） 鎮(zhèn)痛活性為 Morphine的 10% NC 6 H 5 C O O C 2 H 5C H 2 C H 2 N H 2 阿尼利定Anileridine NC 6 H 5 C O O C 2 H 5C H 2 C H 2 N O 嗎啡利定Morpheridine NC 6 H 5 C O O C 2 H 5C H 2 C H 2 C H 2 N H 匹米諾定Piminodine NOC H 3C H 3C C H 2 C H 3OC 6 H 5 α安那度爾 αProdine anadol NOC H 3C H 3C C H 2 C H 3OC 6 H 5 β安那度爾 βProdine anadol NC 6 H 5C C H 2 C H 3ONC H 2 C H 2 芬太尼Fantanyl NC 6 H 5C C H 2 C H 3ONC H 2 C H 2C H 3 O C H 2S舒芬他尼Sufentanil NC6H5C C H 2 C H 3ONC H2C H2C H3O C H2N NNNOC H2C H3阿芬他尼Alfentanil ( C 2 H 5 ) N H C H 2 C H 2 C O O C 2 H 5C H 2 C H 2 C O O C 2 H 5NC H 2 C H 2 N H ( C 2 H 5 )C O O C 2 H 5C H 2 C H 2C O O C 2 H 5N具有鎮(zhèn)痛作用 鎮(zhèn)痛作用為 Pethidine的一半 2. 氨基酮類(lèi) 美沙酮 Methadone 藥用（ 177。）， 活性 （ –） （ +） CC H C H 2 N ( C H 3 ) 2O C C H 2 C H 3C H 2C H 3O 右丙氧芬Dextropropoxyphene CCC H 2 C H N ( C H 3 ) 2C H 2 C H 3OC H 3適用各種疼痛 效力： 2~3X morphine 5~10X pethidine CCC H C H 2ONC H 3O 嗎酰胺 Moramide NC H 3H ONC H 2H OH Nmorphinan 1/4X morphine 那洛非爾 Levorphanol (異 )左啡烷 左嗎喃 Dromoran 鎮(zhèn)痛效力 4X morphine 布托啡諾 Butorphanol (異 )丁啡喃 為第二代混合型激動(dòng) 拮 抗劑對(duì)減輕中度至重度疼痛作用安全而有效 ， 并有較低依賴(lài)性和濫用傾向 ， 由此可見(jiàn)簡(jiǎn)化嗎啡結(jié)構(gòu)可能找到比嗎啡更好的合成鎮(zhèn)痛藥 。 3. 嗎啡烴類(lèi) C H 3C H 3NC H 3H ONC H 3C H 3H OC H 3NC H 3C H 3H OC H 2 C H 2 C 6 H 5雙重