【正文】 ? 基于現(xiàn)有有限數(shù)據(jù)，適宜靶血清濃度 Cmax應(yīng)大于 ，平均 血清濃度應(yīng)大于 （治療 57天后） 泊沙康唑（五） 血濃測定臨床意義 各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（五十八） ? 符合下列情況應(yīng)監(jiān)測血濃度 ? 治療中疾病進(jìn)展 ? 合并應(yīng)用有潛在藥物相互作用藥物 ? 吸收差或依從性差時 ? 重度 IFI患者 ? 測定方法：有 HPLC和生物測定法。但 HPLC尚是首選方法 泊沙康唑（五） 血濃測定臨床意義 各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（五十九） ? 1956年問世至今已 53年 ? 當(dāng)前仍是重度侵襲性真菌病主要治療藥物，包括侵襲性念珠菌病，隱球菌病，皮膚真菌感染播散性患者 ? 抗菌譜廣，具潛在殺菌活性 ? 安全性低，不良反應(yīng)發(fā)生率高 * 腎毒性 * 電介質(zhì)紊亂 —低血鉀癥 * 貧血 * 輸注相關(guān)反應(yīng)發(fā)生率高 ? 為提高安全性，進(jìn)行了廣泛制劑改進(jìn)，各種脂質(zhì)體制劑問世 二性霉素 B（一） 簡述 各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（六十） ? 吸收 ? 口服：錠劑僅 9% ? 肌注：不吸收 ? 分布 ? 腦脊液中藥物濃度僅為血清濃度 % ? 眼房水液、胸膜液、腹膜液中藥物濃度均為血清濃度 67% ? 胎盤：穿透好，在治療結(jié)束 30天后（劑量 1020mg）、胎盤組織中濃度為? 分布半衰期： 15天，分布容積 4L/kg ? 代謝：無代謝，長期存于體內(nèi)各種組織中 ? 排泄 ? 腎： 40% ? 消除半衰期： 15天 ? 排泄：無論腹透及血透均不能消除本品 二性霉素 B（二） 藥代動力學(xué)特點(diǎn) 各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（六十一） ? MIC值： ? 為濃度依賴性和具有長后效應(yīng)抗真菌藥物 【 1,2,3】 ? 動物中實(shí)驗(yàn)性念珠菌和曲霉菌侵襲性感染中提示 Cmax/MIC值應(yīng)為 24，且此比例與應(yīng)用劑型有關(guān) 【 2,3,4】 ? 兒科臨床應(yīng)用脂質(zhì)體二性霉素 B證明 ? 當(dāng) Cmax/MIC40具有良好臨床效果（ n=10） ? 其中 Cmax/MIC為 177。 ，而 Cmax/MIC為 177。 ，僅有部分效應(yīng) P= 【 5】 [1]Andes D,Infect Dis clin North Am 2022。20:679697 [2]Andes D,Stanstard T,conklin R,Antimicrob Agents chemother 2022。45:9226 [3]Wiedechold NP,Tam VH,chij etal Antimicrob Agents chemother 2022。50:46973 [4]Andes D,Safdar N,Marchillo K et Agents chemother 2022。50:67484 [5]Hony Y,shaw PJ,Nath e E et al,Antimicrob Agents chemother 2022。50:93542 各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（六十二） 二性霉素 B（三） 雖體外動物實(shí)驗(yàn)性感染的治療及少量臨床資料證實(shí)暴露量和效應(yīng)關(guān)系，但由于下例原因： ? 由于本品療效毒性和應(yīng)用劑型有關(guān) ? 由于本品療效毒性與患者基礎(chǔ)狀態(tài)及感染病原體有關(guān) , 故不主張常規(guī)監(jiān)測本品血藥濃度 二性霉素 B（四） 血濃監(jiān)測的臨床應(yīng)用 各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（六十三） ? 按照感染病原體選用劑量與給藥途徑 ? 采用靜脈給藥時，滴注時間應(yīng)按劑型而定，如用普通劑型一般應(yīng)為 26hr，也可采用靜脈滴注 ? 為避免過敏反應(yīng)可在首次給藥前將 1mg本品溶于 5%， 20ml糖水中 1030分鐘緩慢推注并在 4hr內(nèi)每 30分測量一次 ? 按照腎功能調(diào)整給藥間隔時間 * GFR 50ml/分 24hr給藥一次 * GFR 1050ml/分 同上 * GFR 10ml/分 36hr 二性霉素 B（五） 臨床應(yīng)用 各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（六十四） ? 應(yīng)用多年抗真菌藥兼有抗腫瘤作用 【 1】 ? 單一應(yīng)用易于產(chǎn)生耐藥性 【 1】 ? 不良反應(yīng)發(fā)生率高，包括胃腸道血液和神經(jīng)系統(tǒng) 【 1】 ? 一般與二性霉素聯(lián)合應(yīng)用治療隱球菌腦膜炎 【 2】 ? 嚴(yán)重的或難治的念珠菌 【 3】 或曲霉菌感染 【 4】 ? 血藥濃度與療效及毒性反應(yīng)具有肯定相關(guān)性 氟胞嘧啶（一） 簡述 [1]Vermes A,Guchelaar HJ,Dankert J,J Antimicrob chemother 2022。46:1719 [2]Bent J E,Dismukes WE,Duma RJ et . Eng J Med. 1979。301:12631 [3]Pappas PG,Rex JH,Sobel J D et Infect Dis 2022。38:16189 [4]Sterens DA,Kan VL,Judson MA et al,clin Infect Dis 2022。30:696709 各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（六十五） ? 吸收：生物利用度 8090% ? 分布 ? 蛋白結(jié)合率 4% ? 廣泛分布各種組織中，脾、心、肝、腎和肺中濃度與血清濃度相近 ? 腦脊液濃度為血濃 80% ? Vd值 氟胞嘧啶（二） 動力學(xué)特點(diǎn)（一） 各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（六十六） ? 排泄 ? 腎： 6590% ? T1/2B 38hr，但腎功能不全明顯延長 ? △ clcr40ml/分， T1/2B 614hr ? △ clcr20ml/分， T1/2B 1215hr ? △ clcr10ml/分， T1/2B 2127hr ? △ clcr10ml/分或無尿， T1/2B250hr ? 透析 ? 血透：可清除 ? 血透清除率與肌酐相似 氟胞嘧啶（二） 動力學(xué)特點(diǎn)（二） 各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（六十七） ? MIC ? 體內(nèi)研究以及中性粒細(xì)胞減少大鼠念珠菌感染模型中證實(shí)采用本品單一治療時 tMIC與臨床結(jié)果具有緊密相關(guān)性 【 1， 2】 ? 侵襲性曲霉菌感染非粒細(xì)胞減少大鼠模型，研文中顯示AUC/MIC最佳地預(yù)測治療結(jié)果 【 3】 [1]Andes D,Van ogtrop M,Antimicrob Agents chemother 2022。44:93842 [2]Kanyofakis NC,anaissie Agents chemother 1996。40:29078 [3]te Dovsthorst DT,Verwell PE,Meis JF et al,Antimicrob Agents chemother 2022。49:42206 氟胞嘧啶（三） 藥效學(xué)特點(diǎn) 各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（六十八） ? 53例 ICU病員回顧性分析提示 當(dāng) SFC血濃 100ug/ml，患者與本組其它相比 100ug/ml患者肝功能損害及血小板下降 (p)【 4】 ? 用本品與二性霉素 B聯(lián)合治療隱球菌腦膜炎患者分析，當(dāng) SFC血藥濃度100ug/ml組中 23/37發(fā)生肝損害（ 62%），而 SFC濃度 100ug/ml組中僅 15/48（ 31%）見肝損害 【 5】 ? 推薦用于治療隱球菌感染或念珠菌腦膜炎時本品與其它抗真菌藥物合用時，給藥后 2hr本品血濃應(yīng)分別在 3080【 6】 和 4060ug/ml【 7】 ? 本品在連續(xù)應(yīng)用 35個劑量后給藥 2hr，血濃度應(yīng) 25ug/ml,100ug/ml為安全有效濃度 [4]Vermes A,Van Der SH,Guchellar HJ chemotherpy,2022:46:8694 [5]Saag MS,Graybill RJ,Larsen RA et al,clin Infect Dis 2022。30:7108 [6]Pappas PG,Rex JH,sobel JD et Infect Dis 2022。38:16189 氟胞嘧啶（四） 血濃監(jiān)測臨床應(yīng)用 各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（六十九） ? 調(diào)整給藥間隔 ? △ clcr50ml/分 ,劑量間隔時間 6hr ? △ clcr1050ml/分，劑量間隔時間 1224hr ? △ clcr10ml/分，劑量間隔時間 2448hr ? 調(diào)整維持量 ? △ clcr2040ml/分，維持劑量減半 ? △ clcr1020ml/分，維持劑量減為 1/4 氟胞嘧啶（五） 腎功能不全調(diào)整給藥方案 各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（七十） 110 抗真菌治療的傳統(tǒng)選擇 缺點(diǎn) 藥物 抗菌譜 覆蓋念珠菌和曲霉菌等 1 腎毒性，其它可能的毒性 1 覆蓋念珠菌和曲霉菌， 隱球菌 腎毒性低于傳統(tǒng)的兩性霉素 B1 氟康唑 覆蓋念珠菌和隱球菌 1 對曲霉菌療效差 可能發(fā)生耐藥 伊曲康唑 覆蓋念珠菌，曲霉菌，隱球菌 1 強(qiáng)效抑制細(xì)胞色素 P450 3A4系統(tǒng) – 合并用藥時可導(dǎo)致嚴(yán)重的心血管事件，嚴(yán)重腎功能不全患者禁用。 2有肝炎，肝毒性和耐藥發(fā)生 氟胞嘧啶 選擇毒性 1 對念珠菌，隱球菌活性差。 耐藥出現(xiàn)快 1 唑類 核苷類似物 腎毒性 1 其它可能的毒性 急性輸液相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率與傳統(tǒng)兩性霉素 B并無顯著差異 多烯類 脂質(zhì)體兩性霉素 B 兩性霉素 B 1. Andriole VT J Antimicrob Chemother 1999。44:151–162。 2. Sporanox? (Itraconazole) Injection Prescribing Information。 各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（七十一） 各類抗真菌藥的藥物相互作用（一） 各類抗真菌藥的藥物相互作用（二） 各類抗真菌藥的藥物相互作用（三） 各類抗真菌藥的藥物相互作用（四） 各類抗真菌藥的藥物相互作用（五） 各類抗真菌藥的藥物相互作用（六） 各類抗真菌藥的藥物相互作用（七） 謝 謝！