抗腫瘤藥ppt課件(2)-資料下載頁
2025-01-05 11:26本頁面
【正文】 不溶于水、乙醇等常用溶劑；注射用蓖麻油 ? 結(jié)構(gòu)改造：去掉親脂基團(tuán)，改善水溶性 紫杉醇 P41 左 paclitaxel 多西紫杉醇 P41右 docetaxel 兩點(diǎn)說明 ? 有抑制微管蛋白聚合成微管的藥，也有微管蛋白穩(wěn)定劑，為什么都是抗腫瘤藥？ ? 有結(jié)構(gòu)改造增加親水性的，有結(jié)構(gòu)改造降低親水性的，為什么改造方向不一樣？ 第五節(jié)、基于腫瘤信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的藥物 ? 細(xì)胞的生長、增殖、分化、凋亡受到細(xì)胞信號(hào)調(diào)節(jié) ? 癌變的本質(zhì)是細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的失控 ? 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)依賴胞內(nèi)蛋白質(zhì)的磷酸化 /去磷酸化、聚合 /解聚合、蛋白質(zhì)構(gòu)象轉(zhuǎn)變等過程 ? 靶點(diǎn)：蛋白酪氨酸激酶 (PTK)、蛋白激酶C(PKC)、法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶 (FTase)蛋白酶體等 蛋白激酶抑制劑 ? 分類：絲氨酸 /蘇氨酸激酶、酪氨酸激酶 ? 幾個(gè) PTK靶點(diǎn) – BcrAbl激酶 – EGFR受體 – 多靶點(diǎn)藥物 甲磺酸伊馬替尼 imatinib mesylate ? 慢性髓細(xì)胞白血病 CML與 BcrAbl融合蛋白激酶相關(guān) ? 針對(duì) BcrAbl激酶的藥物篩選和設(shè)計(jì) C H 3NHN NNHNONNH 3 C伊馬替尼 P42 imatinib 伊馬替尼的設(shè)計(jì) NN HNNNHNNNNHNNHNORPAP，篩選得到的PKC抑制劑 嘧啶環(huán) 4位引入 3’吡啶基提高抑制活性 引入酰胺基，產(chǎn)生對(duì) BcrAbl激酶的活性 NNHNNHNORH 3 C引入甲基，形成垂直結(jié)構(gòu) 提高對(duì) BcrAbl激酶的選擇性 C H 3NHN NNHNONNH 3 C引入 N甲基哌嗪，改善水溶性 1 2 3 4 5 伊馬替尼的選擇性 ? 設(shè)計(jì)思路決定了伊馬替尼選擇性不高 – 胰島素樣生長因子 – BcrAbl激酶 – 血小板衍生生長因子受體 PDGFR – 等等酪氨酸激酶都抑制 – “臟藥” dirty drug – 雖然“臟”，但是效果好 EGFR抑制劑 ? 表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑 ? 基于結(jié)構(gòu)的計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)案例 – EGFR晶體結(jié)構(gòu) – 虛擬篩選和結(jié)構(gòu)改造 NNH NOOOOH 3 CH 3 CC C HNNH NOH 3 CONC lOF厄洛替尼 P45上二 erlotinib 吉非替尼 P45上二 gefitinib 蛋白激酶抑制劑的改造 ? 蛋白激酶抑制劑與烷化劑拼合 – 孿藥 twin drug：兩種相同或相關(guān)作用機(jī)制的藥物拼合，在體內(nèi)裂解（前藥）或不裂解（多靶點(diǎn)） NNH NNNHNNC H 3C lC lC H 3NHN NNHNONNNH C H 3C F 3NNH NH 2 NNNNC H 3C lC l 蛋白酶體抑制劑 ? 蛋白酶體調(diào)控蛋白代謝 ? 蛋白酶體抑制劑：擬肽的設(shè)計(jì) – 肽鍵的生物電子等排體替換 – 逆向肽鍵 – 成環(huán)以約束構(gòu)象 HN C H CC H 2OC H C H 3C H 3HN C H CC H 2OC H C H 3C H 3HN C H CC H 2HOC H C H 3C H 3COOC H 2C b z L e u L e u L e u HHN C H CC H 2OHN C H BC H 2O HO HC H C H 3C H 3CONN硼替佐米 P46下二 bortezomib 一些新進(jìn)展 ? 血管生成抑制劑 ? 各種靶向給藥 ? 光動(dòng)力療法藥物 ? 硼中子捕獲療法藥物 ? 系統(tǒng)生物學(xué)方法 一些新進(jìn)展 ? 抗體藥物 – 鼠源抗體 – 人源化抗體 – 人源抗體 – 關(guān)鍵是找到靶點(diǎn)，和建立抗體表達(dá)體系 ? 免疫調(diào)節(jié)機(jī)制 – 樹突狀細(xì)胞 本章重點(diǎn) ? 抗腫瘤藥物按作用機(jī)制的四個(gè)分類。各類的結(jié)構(gòu)類型、作用機(jī)制及代表藥物。重點(diǎn)掌握烷化劑類（ alkylating agents ）、干擾 DNA合成類（代謝拮抗原理）和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制 ? 重點(diǎn)藥：環(huán)磷酰胺、順鉑、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、巰嘌呤及磺巰嘌呤鈉、伊馬替尼 ? 熟悉藥：多柔比星、甲氨喋呤、紫杉醇、硼替佐米
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