【正文】 蛋白結(jié)合容量低 ? 3． 代謝 ? ⑴ 藥物代謝率低 ? ⑵ 半衰期呈馬鞍型縮短 ? ⑶ 具有藥酶的誘導(dǎo) ? 4． 排泄 新生兒的腎血流量和腎小球?yàn)V過率均較 ? 低 ， 故藥物排泄慢 。 ? ? 兒童期對藥物效應(yīng)的敏感性 ? 新生兒對某些藥物敏感性不同于成人 .如： ? 對非去極化肌松劑 新生兒敏感性高 ? 對阿托品 ， 去甲腎上腺素 新生兒敏感性低 老年用藥 （ Drug therapy in the elderly patients) ? 一 、 老年人藥動學(xué)特點(diǎn) ? 1． 吸收 未見明顯改變 。 但胃排空 、 胃腸蠕動減弱 , ? 腸道血流及主動轉(zhuǎn)運(yùn)減少 。 ? 2． 分布 ⑴ 細(xì)胞內(nèi)液減少 ? ⑵ 老人凈體重減少 ， 使大多藥物的 Vd減少 。 ? 3． 代謝 ⑴ 肝血流量減少 ， 高萃取率藥物消除減少 。 ? ⑵ 肝酶活性降低 ? a: 藥物代謝能力低 ? b: 藥酶誘導(dǎo)能力減弱 。 ? 4． 排泄 腎消除率明顯降低 二、老年人藥效學(xué)的改變 ? 1． 對中樞抑制藥敏感性增加 ? 2. 對 β 腎上腺素受體反應(yīng)性降低 ? 3. 心血管藥物 ? 4. 抗生素 ? 5. 降血糖藥，利尿藥 第 8章 藥物的不良反應(yīng)和相互作用 (Adverse effects and interaction of drugs) ? 一、藥物不良反應(yīng) ? 1． 不良反應(yīng)包括： ? 副作用 (side effect) ? 毒性作用 (toxic effect) ? 過敏反應(yīng) (hypersusceptibility) ? 繼發(fā)反應(yīng) (secondary effect) ? 后遺效應(yīng) (after effect) ? 依賴性 (dependence0 ? 三致 ： A型不良反應(yīng) 由于藥物的藥理作用增強(qiáng)所致 , ? 大多不良反應(yīng)屬于此類 。 ? 特點(diǎn)： a: 與藥理作用有關(guān) ， 可預(yù)測 ? b：通常與劑量有關(guān) ? c: 發(fā)病率高 ， 死亡率低 ? d: 調(diào)整劑量可控制 ? B型不良反應(yīng) 與藥物的藥理作用無關(guān)的一種 ? 異常反應(yīng) ， 主要與遺傳作用和免疫 ? 反應(yīng)有關(guān) 。 ? 特點(diǎn)： a: 與藥理作用無關(guān) ， 難預(yù)測 ? b: 與劑量無關(guān) ? c: 發(fā)病率低 ， 死亡率高 ? d: 表現(xiàn)與一般過敏疾病相似 ? 3. 影響藥物不良反應(yīng)的因素： ? ⑴ 病人因素 ? 年齡：新生兒 、 兒童 ， 老年人易發(fā)生 ? 遺傳缺陷 : 藥動學(xué) 、 藥效學(xué)異常引起的 ? 不良反應(yīng) ? 特異性體質(zhì) ? ⑵ 藥物因素 ? 藥物劑量 ? 繼發(fā)反應(yīng) ? 藥物的相互作用 ? 變態(tài)反應(yīng) 二、藥物相互作用 ? 藥物相互作用：指聯(lián)合用藥時所產(chǎn)生的療效變化。 ? 藥物相互作用的結(jié)果有兩種可能： ? ⑴ 協(xié)同作用 相加或增強(qiáng) ? ⑵ 拮抗作用 生理 、 藥理 （ 受體 ） 、 生化 （ 代謝 ） 、 化學(xué)性 ? 藥物相互作用可分三類： ? ⑴ 藥劑學(xué)相互作用 體外：藥物配伍 ? ⑵ 藥動學(xué)相互作用 ? ⑶ 藥效學(xué)相互作用 體內(nèi) 一 )、藥動學(xué)相互作用 ? 1． 吸收過程中的相互作用 ? ⑴ 胃腸 pH改變 ? ⑵ 胃腸運(yùn)動 ? ⑶ 結(jié)合 ? 2． 分布過程中的相互作用 (血漿蛋白結(jié)合的相互作用 ) ? 藥物與血漿蛋白結(jié)合 ? 游離藥物＋白蛋白 白蛋白－藥物復(fù)合物 ? 白蛋白起到緩沖作用 。 ? 血漿蛋白與藥物結(jié)合容量 ? 飽和和過飽和：設(shè)藥物與白蛋白 1:1結(jié)合 ， 當(dāng)藥物與白蛋白上的結(jié)合位點(diǎn)完全結(jié)合 ， 則血漿蛋白與藥物結(jié)合達(dá)到飽和 。 此時的藥物濃度為飽和藥物濃度 ， 當(dāng)藥物濃度超過此值 ， 為過飽和 。 ? 人血清白蛋白與藥物的結(jié)合位點(diǎn) ? 影響 HSA與藥物結(jié)合的因素 ? ⑴ HAS與藥物的親和力 ? ⑵ 白蛋白的濃度 ? ⑶ 疾病因素 ? 白蛋白上藥物被置換后的代償作用 ? ⑴ Vd的影響 ? Vd大的藥物 ， 被置換下的藥物大部分分布組織中 ， 濃度提高不大 。 ? Vd小的藥物 ， 被置換下的藥物保留在血漿中 ， 藥物濃度提高大 。 ? ⑵ 機(jī)體代償功能 ? a: 藥物重分布 ? b: 藥物消除過程增加 ? c: 藥物治療系數(shù) ? 3． 代謝過程中的相互作用 ? (1) 藥酶的誘導(dǎo) ? (2) 藥酶的抑制 ? 4. 排泄過程中的相互作用 ? (1) 抑制腎小管的分泌 ? (2) 改變尿液 pH 二 )、藥效學(xué)的相互作用 ? 1. 受體上的相互作用 ? 2. 影響藥物轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制 ? 3. 藥效的協(xié)同作用 ? 4. 體液和電介質(zhì)平衡的影響 第 10章 血藥濃度和臨床藥效關(guān)系－藥效的動力學(xué) (Relationship of drug concentration and pharmacodynamics –kiic of pharmacodynamics 一、藥效與血藥濃度 ? 1． 相關(guān)性 ? 線性相關(guān) ? 一般藥效 E對 lgc的關(guān)系呈 ‘ S’型 ， 在 E 20％ － 80％ 之間與 lgc呈線性相關(guān) 。 ? E=mlgc + e E lgc 20% 80% ? 用 Hill公式 ， 可描述上述血藥濃度和藥效反應(yīng)的全過程 。 ? ? E= ? ? Emax: 最大效應(yīng) ? C50: 50%效應(yīng)時的藥濃 ? C：某一血濃的測定值 ? S：量效關(guān)系的斜率 ? 當(dāng) S=1,c E=1, 即 E=Emax,達(dá)最大藥效 。 ? 當(dāng) S=1,c50 E 0. 隨 c ,E 由 0 1 ，藥效與血藥濃度呈線性相關(guān) 。 ? Cs50 + cs ? 非線性相關(guān)－鐘罩形 ? 血藥濃度上升 ， 藥效上升 ， 達(dá)到最大值后 ， 血濃再上升 ， 藥效回落 ， 甚至降為零 。 ? 藥效與受體 ? （ 1） 受體敏感性的調(diào)節(jié)： ? 向上調(diào)節(jié) （ 增敏或超敏 ） ? 向下調(diào)節(jié) （ 耐受性 ） ? （ 2） 受體密度與敏感性： ? f=DR/Rt=D/(D+KD) ? D=fKD/(1f) ? 設(shè) f＝ , D=KD ? 正常動物中受體占領(lǐng)率為 90％ ， f=? D=()=9KD ? ? 在增敏動物中 ， Rt增加 40％ ， 所產(chǎn)生的生物反應(yīng)相同 。 DR=,f=? D=()= ? Rt增加 40％ ， 藥效增加 400％ ；產(chǎn)生相同藥效藥量僅需正常藥量的 1/5. ? 血藥濃度與毒性 二、血藥濃度－藥效反應(yīng)的三種動力學(xué)類型 ? 1． 血藥濃度的量效關(guān)系－ Hill方程的 3種動力學(xué) ? ? Cs50 + cs ? ? c以 c50的 n倍表示 ， 設(shè) c=nc50,Emax=1. ? E=ns/(ns+1) ? 藥效的變化取決于 n及 s的變化 。 ? 當(dāng) n很大時 ， E=1,E=Emax. ? 當(dāng) n很小時 ， E 0. E = ? 血藥濃度上升相 ， 產(chǎn)生藥效的三種動力學(xué)模式： ? ⑴ 當(dāng) S2,尤其在 1左右 ， 產(chǎn)生的藥效是漸進(jìn)模式 （ 量反應(yīng) ） ? ⑵ 當(dāng) S6,以 S=6為例 ， 為藥效突進(jìn)模式 （ 類似質(zhì)反應(yīng) ） ? ⑶ 當(dāng) S在 3－ 5之間 ， 為藥效過渡式模式 。 ? ? 血藥濃度下降時 3種藥效動力學(xué)模式： ? ⑴ S=2,藥效與血藥濃度平行下降 。 ? ⑵ S2,血藥濃度下降與藥效減弱呈逆時針分離 。 ? ⑵ S2,血藥濃度與藥效呈順時針分離。 三、血藥濃度消除與藥效消退的動力學(xué) ? 藥物及藥效在體內(nèi)消除的三種狀態(tài)： ? 1． 藥物消除小于藥效消失－順時針分離 ? 其原因： ? （ 1） 受體對藥物的親和力小 ， 解離系數(shù)大 。 ? （ 2） 受體附近的藥物被迅速代謝而失活 。 ? （ 3） 藥物轉(zhuǎn)化為拮抗劑 。 ? （ 4） 受體向下調(diào)節(jié) ， 出現(xiàn)快速耐受性 。 ? （ 5） S2 ? 2． 藥物消除大于藥效消失－逆時針分離 ? 機(jī)制： ? （ 1） 平衡因素的滯后 ? （ 2） 受體對藥物的親和力大 ， 解離系數(shù)小 。 ? （ 3） 藥物與受體的不可逆結(jié)合 。 ? （ 4） 受體向上調(diào)節(jié) ， 產(chǎn)生增敏現(xiàn)象 。 ? （ 5） 體內(nèi)產(chǎn)生活性代謝產(chǎn)物 。 ? （ 6） 藥物的后作用 。 ? （ 7） S2. ? ? 原因： （ 1） 藥物與受體無特異的親和力 。 ? （ 2） 無活性代謝物 ， 無結(jié)抗性代謝物 。 ? （ 3） 藥物未激活其它體內(nèi)系統(tǒng) 。 ? （ 4） 受體數(shù)量無變化 。 ? （ 5） S=2 ? （ 6）無藥物后作 ? 四 、 藥物的后作用 五、藥動學(xué)－藥效學(xué)關(guān)系的幾種數(shù)學(xué)描述 ? 1． 從血藥濃度推測藥效 E = ? ? 2． 物激活 2個受體 ? Et=E1+E2 ? ? Et= + ? Cs50 + cs Cs50,1+ cs1 Cs50,2+ cs2 ? 3． KC與 KE的關(guān)系 ? KC：體內(nèi)藥物總消除速率常數(shù) ? KE：藥效總消除速率常數(shù) 。 ? 多室模型中 ， KC為 K1o ? 藥效室消除藥物的總速率常數(shù) ,KEO ? K^EO為藥效消除速率常數(shù)的測定值 。 ? 以藥效室中藥物濃度 cE對藥效 E作圖 ， 觀察 cE升高及下降時與 E形成的兩條量效曲線 。 ? 若兩條曲線為逆時針分離 ， 則表示 K^EOKEO ? 兩條曲線為順時針分離 ， 則表示 K^EOKEO ? KEO與 K1o的關(guān)系： ? KEO＝ K1o， 藥效的下降與血藥濃度下降一致 。 ? KEOK1o， 藥效的下降慢于血藥濃度的下降 。 ? KEOK1o, 藥效的下降快于血藥濃度的下降 ? 4． 藥效消除的零級動力學(xué) ? 藥效與藥濃的關(guān)系在一定范圍內(nèi)為： ? E=mlgc + e lgc=(Ee)/m …… (1) ? 體內(nèi)藥濃下降呈一級動力學(xué) ? lgc=lgc0Kt/………… (2) ? 把 (1)代入 (2)得： ? （ Ee） /m=(E0e)/m – Kt/ ? E=E0mkt/ ? 藥效消退為零級動力學(xué)。