【正文】 臨床藥理學(xué) 張廣欽 第 1章 概論及臨床試驗(yàn) 概論 ? 臨床藥理學(xué)（ clinical pharmacology）：是研究藥物在人體內(nèi)作用規(guī)律和人體與藥物間相互作用過(guò)程的一門交叉學(xué)科。 ? 發(fā)展歷史： 臨床藥理學(xué)發(fā)展 的主要原因 ： 1 新藥的品種和數(shù)量不斷增加，急需加強(qiáng)對(duì)新藥的評(píng)價(jià)和管理 2 藥物不良反應(yīng)的嚴(yán)重性 3 合理用藥的需要 ? 主要目的： 1 藥物的臨床評(píng)價(jià) 2 合理用藥 ? 研究范圍： ? 1新藥的臨床評(píng)價(jià) ? 2治療藥物監(jiān)測(cè)（ therapeutic drugmonitoring, ? TDM） ? 目的 :(1)確定新藥的治療方案 ? (2)預(yù)防性治療中血藥濃度監(jiān)測(cè) ,維持穩(wěn)定 ? 的血藥濃度 ? (3)防止治療指數(shù)小的藥物發(fā)生毒副作用 ? (4)藥物中毒病人的判斷 ? 3 臨床藥代動(dòng)力學(xué) ? 4 遺傳因素、老年及嬰兒等因素 ? 5 藥物代謝 ? 6 藥物的反應(yīng)及毒副作用 ? 7 藥物對(duì)疾病的治療作用及其機(jī)制 臨床試驗(yàn) ? 一、藥物臨床評(píng)價(jià) ? 1. 病人的選擇 ? 2. 臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的選擇 ? 二、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的四項(xiàng)原則 ? ? 第 Ⅰ 類錯(cuò)誤：假陽(yáng)性誤差 α ? 第 Ⅱ 類錯(cuò)誤：假陰性誤差 β ? 2. 對(duì)照原則 ? 平行對(duì)照－組間對(duì)照 ? 交叉對(duì)照－組內(nèi)和組間交叉對(duì)照 ? 3. 隨機(jī)原則 ? 4. 雙盲及安慰劑原則 ? （ 1）安慰劑的作用：避免假陽(yáng)性 ? 檢測(cè)臨床試驗(yàn)方法的靈敏度 ? （ 2）安慰劑的治療作用和副作用 ? 適應(yīng)癥： 1. 新藥試驗(yàn)中作陰性對(duì)照 。 ? 2． 輕度精神憂郁的治療 。 ? 3． 不需要藥物治療的病人 。 ? 4． 慢性疾病 。 ? 禁用癥：昏迷病人；危重病人；兒科病人；細(xì)菌 ? 感染病人等 ? 三、臨床試驗(yàn)樣本估算 ? （ 1）固定樣本 ? （ 2）序貫設(shè)計(jì) ? 四、臨床試驗(yàn)分期 ? 共分 4期 I期臨床試驗(yàn) ? 目的：研究人對(duì)新藥的耐受程度 ， 了解新藥在人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程 ， 為 II期臨床提供安全有效的給藥方案 。 在健康志愿者身上試驗(yàn) 。 ? 1． 人體耐受性試驗(yàn) ? 2． 藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn) 在健康志愿者進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)參數(shù)和生物利用度測(cè)定 。 ? II期臨床試驗(yàn) ? 目的： 確定藥物療效適應(yīng)癥和副作用 ， 對(duì)該藥安全有效性作出初步評(píng)價(jià) 。 ‘ 四 R’原則： 代表性 (representiveness): 試驗(yàn)抽樣應(yīng)符合總體規(guī)律 。 重復(fù)性 (replication): 研究結(jié)果經(jīng)得起重復(fù)檢查 。 隨機(jī)性 (randomization): 分組應(yīng)符合隨機(jī)分配原則 。 合理性 (rationality): 試驗(yàn)設(shè)計(jì)要合理 。 2. 藥效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) ? 一般采用四級(jí)標(biāo)準(zhǔn) ： ? 痊愈 、 ? 顯效 、 ? 好轉(zhuǎn) 。 ? 無(wú)效 。 ? 以痊愈＋顯效＋好轉(zhuǎn) ， 合計(jì)計(jì)算有效率 。 3. 不良反應(yīng)評(píng)價(jià) A型： 由藥效引起 ， 或與其它藥物相互 作用引起得 。 與藥物的藥理作用有關(guān) 。 特點(diǎn)：可預(yù)測(cè) ， 與劑量有關(guān) 。 發(fā)生率高 ， 死亡率低 。 B型： 與藥理作用無(wú)關(guān)的一種特異性反應(yīng)。 特點(diǎn)：難預(yù)測(cè)，發(fā)生率低，死亡率高。 III期臨床試驗(yàn) ? II期的延續(xù)，擴(kuò)大的臨床試驗(yàn)，完成 300病例臨床試驗(yàn)。 ? 目的： 在較大范圍內(nèi)評(píng)價(jià)新藥的有效性和安全性。 IV期臨床試驗(yàn) ? 即上市后臨床試驗(yàn) ， 又稱上市后監(jiān)測(cè) 。 ? 目的： 進(jìn)一步考察新藥的安全有效性 。 ? 包括一下內(nèi)容： ? 1． 擴(kuò)大臨床試驗(yàn) ? 2． 特殊對(duì)象臨床試驗(yàn) ? 3． 補(bǔ)充臨床試驗(yàn) 對(duì)新藥認(rèn)識(shí)的階段性 ? 一般經(jīng)過(guò) 4個(gè)階段：懷疑－推崇－低谷－合理應(yīng)用。 血漿藥物濃度與藥效 第 2章 血漿藥物濃度及監(jiān)測(cè)的臨床意義 一、血藥濃度與藥效相關(guān)性 ? 藥物劑量與藥效之間的關(guān)系在個(gè)體之間差別較大 。一些因素影響血藥濃度和藥效： ? 劑量 血藥濃度 藥效 ? 個(gè)體差異 個(gè)體內(nèi)差異 ? 劑型及給藥途徑 疾病狀況 ? 疾病情況 藥物相互作用 ? 藥物相互作用 1 地高辛 血藥濃度與藥效、中毒及心室率 ? 地高辛地中毒和治療作用與血藥濃度相關(guān) 。 ? 地高辛血藥濃度與充血性心力衰竭地療效相關(guān)性較差；而與控制心房顫動(dòng)地相關(guān)性較好 。 ? 地高辛血藥濃度與病人的心室率之間成明顯地依從性。 2 異煙肼 血藥濃度與藥效、外周神經(jīng)病變 ? 異煙肼治療結(jié)核時(shí) ， 血藥濃度與療效之間成相關(guān)性 。 ? 外周神經(jīng)病變的發(fā)生率不取決于劑量 ， 而依賴于體內(nèi)血藥濃度的持續(xù)時(shí)間 。 因此 ， 慢乙?；甙l(fā)病率高 。 ? 異煙肼肝炎在快乙?；甙l(fā)病率較高 。 乙?；癄顟B(tài)與有效血藥濃度持續(xù)時(shí)間 ， 與肝毒性有相關(guān)性 。 3 苯妥英 有效血濃度與癲癇發(fā)作 4 氯霉素 血藥濃度與毒性 二、血藥濃度與藥效的無(wú)相關(guān)性 ? 擊中就發(fā)動(dòng)藥物 ? 有些藥物的藥效一旦產(chǎn)生后 ， 藥效的持續(xù)與受體周圍的藥物濃度無(wú)關(guān) 。 甚至血漿和組織中藥物早已消除 ， 而藥效仍持續(xù)一段時(shí)間 。 ? 如：?jiǎn)伟费趸敢种苿? ? 利血平； ? 抗腫瘤藥 等 血藥濃度監(jiān)測(cè) 一、靶效應(yīng)、靶濃度 ? 靶效應(yīng) ―― 臨床藥物治療的終點(diǎn) ? 藥物作用與靶器官后產(chǎn)生的效應(yīng) 。 此效應(yīng)可為治療的目的或終點(diǎn) ， 也可以是一個(gè)代用的或中間的治療指標(biāo) 。 ? 靶濃度 ―― 藥物治療的中間性終點(diǎn) ? 靶濃度 ：與用藥目的 （ 治療終點(diǎn) ） 有規(guī)律性及半定量關(guān)系的血藥濃度 ， 在無(wú)合適治療終點(diǎn)或靶效應(yīng)時(shí)可作為藥效指標(biāo) 。 二、靶濃度的測(cè)定 ? 適用于下列情況： ? 1. 找不到一個(gè)靶效應(yīng)作為治療指標(biāo)； ? ， 而個(gè)體內(nèi)變異?。? ? 3. 藥物的治療指數(shù)很??； ? 4. 新藥的臨床試驗(yàn) 三、血藥濃度監(jiān)測(cè)的局限性 ? 1． 血藥濃度監(jiān)測(cè)局限性的原因： ? ⑴ 血藥濃度監(jiān)測(cè)的是原形物 ， 未包括活性代謝產(chǎn)物； ⑵ 血液中藥物數(shù)量的變化 ， 與受體－藥物復(fù)合物的 ? 數(shù)量變化及藥物在受體附近和組織中濃度不一致； ? ⑶ 所測(cè)血漿藥物是總濃度 ， 而發(fā)揮藥效的是游離藥 ? 物； ? ⑷ 受體的密度 ， 其周圍的 pH值及電解質(zhì)濃度 ， 可 ? 明顯影響藥效； ? ⑸ 同一劑量服用后，藥效卻不同。 ? 1． 游離血藥濃度的測(cè)定 ? 測(cè)定血漿游離藥物 ， 可用下列方法： ? 平衡滲透法 ? 超離心法 ? 超濾法 ? 凝膠濾過(guò)法 ?藥物與蛋白結(jié)合取決于 ： ? ⑴ 藥物與蛋白質(zhì)的親和力 ? ⑵ 藥物濃度 ? ⑶ 蛋白質(zhì)濃度 ? ⑷ 結(jié)合部位上是否有其它物質(zhì)存在。 ?1． 唾液中藥物濃度的測(cè)定 ? 與血漿血藥濃度監(jiān)測(cè)相比 ， 其特點(diǎn)： ? ⑴ 取樣方便 ? ⑵ 血漿藥物濃度為總濃度 ， 而唾液濃度為 ? 游離藥物濃度 ? ⑶ 血漿蛋白結(jié)合高的藥物 ， 唾液濃度較低 。 四、血藥濃度測(cè)定的適應(yīng)范圍 ? 1． 為新藥建立合理的治療方案 ? 2． 預(yù)防性治療藥物的血藥濃度監(jiān)測(cè) ? 3． 治療指數(shù)小的藥物的血藥濃度監(jiān)測(cè) ? 4． 治療藥物的中毒癥狀與疾病本身所引起 ? 的癥狀極易混淆 ? 5． 藥物口服吸收不規(guī)則 ? 6． 疑有耐藥性發(fā)生 治療藥物監(jiān)測(cè)（ TDM） ?一 、 TDM的目的和意義 ? 給藥方案?jìng)€(gè)體化 ?二 、 在什么情況下 ， 那些藥物需要 TDM ? 1. 血藥濃度與藥效或毒性反應(yīng)關(guān)系密切的藥物 ? 2. 藥物代謝的個(gè)體差異大 ， 或呈非線性清除的藥物 ? 3. 在某些病理狀態(tài)下 ? 4. 合并用藥時(shí) ， 藥物之間的相互作用 ? 5. 需要長(zhǎng)期服用的藥物 ? 6. 中毒癥狀與疾病本身癥狀不易區(qū)別的藥物 ? 三 、 TDM的方法 ? HPLC ? 熒光法 ? 放射免疫法 ? 熒光偏振免疫法 ?四 、 TDM的注意事項(xiàng) ? 1． 測(cè)試技術(shù)和方法必須具有高靈敏性 ? 2． 血藥濃度測(cè)定 ， 必須正確認(rèn)識(shí)其臨床意義和價(jià)值 ? 3． 必須掌握好采藥時(shí)間 ? 4． 目前測(cè)定的多是藥物總濃度 ， 測(cè)定游離藥物濃度意 ? 義更大 ? 5． 有些藥物的代謝產(chǎn)物具有活性 ? 6． 藥物的旋光性 ? 7． 樣本必須及時(shí)測(cè)定 。 第 3章 臨床藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ) ? 藥物動(dòng)力學(xué) （ 又稱藥物代謝動(dòng)力學(xué) ，pharmacokiics, PK） 是應(yīng)用動(dòng)力學(xué)的原理研究藥物及其代謝產(chǎn)物的體內(nèi)過(guò)程 ， 即機(jī)體對(duì)藥物的吸收 、 分布 、 代謝和排泄的過(guò)程與時(shí)間之間的關(guān)系 。 ? 臨床藥物動(dòng)力學(xué) （ clinical pharmacokiics,）將藥物代謝動(dòng)力學(xué)基本原理和方法應(yīng)用于人體對(duì)藥物的吸收和處置的動(dòng)力學(xué)過(guò)程。 一、藥物的體內(nèi)過(guò)程 1. 藥物的吸收 (absorption of drug ) ? 藥物吸收方式： ? 簡(jiǎn)單被動(dòng)擴(kuò)散 ? 易化擴(kuò)散 ? 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) ? 胞飲 等 ? 影響藥物吸收的因素： ? 藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)方式 ? 藥物的理化性質(zhì) ? 給藥途徑 ? 劑型 ? 吸收部位的血流狀況 ? 藥物濃度 消化道吸收 (gastrointestinal absorption) ? 口腔吸收 ? 胃腸道吸收 ? 從胃吸收 ? 從小腸吸收 ? 從直腸吸收 ? 影響消化道吸收的主要因素： ? 藥物的理化性質(zhì) ? 劑型 ? 食物 ? 胃腸道的功能狀態(tài) ? 首過(guò)效應(yīng) ? 藥物的相互作用 ? 非消化道吸收 (NonGI absorption) ? 靜脈給藥 ? 肌肉注射 ? 皮下給藥 ? 肺吸入 ? 皮膚給藥 2. 藥物的分布 (distribution) ? a 組織血流量 ? b 蛋白結(jié)合率： ? c 體內(nèi)特殊屏障 : ? 血腦屏障 ? 胎盤屏障 3. 藥物的生物轉(zhuǎn)化 (biotransformation) ? 主要在肝臟 ， 藥物通過(guò)生物轉(zhuǎn)化可產(chǎn)生一下結(jié)果： ? 轉(zhuǎn)化成無(wú)活性代謝物 ?