藥物作用的生命科學(xué)基礎(chǔ)【醫(yī)學(xué)-資料下載頁
2025-01-04 16:43本頁面
【正文】 那西汀 ) 脫去乙基得到解熱鎮(zhèn)痛作用更強(qiáng)的 paracetanol(乙酰氨基酚 )， HN C H 3OH 3 COHN C H 3H OOPhenacetin paracetanol ⑷醚類的脫烷基化 2022/2/1 H NNHOS OS C H3C H 3C H 3H NNHOS OS HC H 3C H 3⑸ 含硫化合物的氧化 與氨基化合物類似，含硫化合物的氧化包括S脫烷基化、脫硫或者硫氧化等，前兩者包括 CS鍵的斷裂， Methitural的代謝主要是 S脫甲基，含碳硫雙鍵（ C=S）者主要代謝為羰基（ C=O），稱其為脫硫，象 Thiopental脫硫后得到 Pentobarbital。 Methitural 2022/2/1 硫醚被氧化為亞砜的實(shí)例很多，如 Cimetidine（西咪替丁，組胺 H2受體阻斷劑）和 Metiamide（甲硫咪特，組胺 H2受體阻斷劑）的氧化代謝。 H NNHOSOC H 3C H 3C H 3H NNHOOOC H 3C H 3C H 3Thiopental Pentobarbital H N NH 3 CSHNHNC H 3NC NH N NH 3 CSHNHNC H 3NC NOCimetidine 2022/2/1 2還原作用 雖然哺乳類動(dòng)物對(duì)外源性物質(zhì)進(jìn)行代謝的主要途徑是氧化反應(yīng)，但是對(duì)于某些含有羰基、硝基或偶氮基的化合物來說，還原為相應(yīng)的羥基或氨基有利于增加極性，有助于 II相反應(yīng)的進(jìn)行。 羰基的還原 藥物經(jīng)氧化代謝后可能得到含羰基的化合物，難以進(jìn)一步氧化，只有將其還原為羥基才能被排出，催化該類還原反應(yīng)酶為可溶性的醛酮還原酶系，這些酶性質(zhì)相近，一般需要 NADPH提供電子。 硝基及偶氮化合物的還原 兩者均在肝臟中被還原，中間體為亞硝基及羥胺（具有強(qiáng)的致癌作用和細(xì)胞毒性，硝基是利用硝基還原酶催化還原的，偶氮基是利用體內(nèi)的細(xì)胞色素 C還原酶催化還原的，二者均需要?dú)涔w（ NADPH）存在。 2022/2/1 Clonazepum（氯硝西泮）的硝基在體內(nèi)被還原為氨基，而 chloramphenicol（氯霉素）的硝基不是在肝臟中被還原，而是在經(jīng)膽汁排泄入腸后，被腸中的菌絲所還原的。 NHNC lOO 2 N NHNC lOH 2 NO 2 NO HO HH NC lOC lH 2 NO HO HH NC lOC lClonazepum chloramphenicol 2022/2/1 3 水解作用 酯或者酰胺可被體內(nèi)相應(yīng)的酯酶或酰胺酶催化水解生成酸、醇或胺。酯酶或酰胺酶特異性不強(qiáng)，廣泛分布于血漿、肝、腎和腸中。有許多相關(guān)的例證，如 Diphenoxylate（迪芬諾酯，止瀉藥）的水解產(chǎn)物活性大增，止瀉活性是原藥的 5倍。注意酯水解有時(shí)有光學(xué)選擇性。 C NNO C H 3OC NNO HODiphenoxylate 2022/2/1 酰胺的水解相對(duì)較難，在有酯鍵和酰胺鍵同時(shí)存在的條件下，體內(nèi)只水解酯鍵。如Propanidid（內(nèi)泮尼地，麻醉藥）只有酯鍵水解。 H 3 C NOH 3 COOO H 3 C NOH 3 COO HO不 水 解水 解Propanidid 2022/2/1 生物轉(zhuǎn)化是官能團(tuán)反應(yīng)，需要體內(nèi)多種酶系的催化，參與體內(nèi)藥物生物轉(zhuǎn)化的酶主要是氧化 還原酶和水解酶等 ⑴ 細(xì)胞色素 p450(cytochrome p450 enzyme) 在藥物分子中引進(jìn)羥基。 ⑵ 還原酶系 如將醛酮還原為醇，將硝基還原為氨基等。 ㈡ 、參與藥物代謝的酶 2022/2/1 ⑶ . 過氧化物酶及其它單加氧酶 ⑷ 水解酶 參與羧酸酯和酰胺類藥物的代謝。多存在于血漿、肝、腎、腸中。 生物轉(zhuǎn)化步驟主要的反應(yīng)包括氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)、脫鹵素反應(yīng)、水解反應(yīng)等 2022/2/1 結(jié)合反應(yīng)是在酶的催化下將內(nèi)源性結(jié)合劑如葡萄糖醛酸、甘氨酸、谷胱甘肽等結(jié)合到藥物小分子或 phaseⅠ 的代謝產(chǎn)物結(jié)合，使藥物去活化，增加極性和水溶性，易于排泄。 結(jié)合反應(yīng)分為兩步： ⑴ 內(nèi)源性小分子物質(zhì)被活化，變成活性形式。 ⑵ 經(jīng)轉(zhuǎn)移酶催化，與藥物或藥物代謝物結(jié)合，形成代謝結(jié)合物。 ㈢ 、結(jié)合反應(yīng) 2022/2/1 II相結(jié)合反應(yīng) 結(jié)合反應(yīng) 位置 內(nèi)源性反應(yīng)物 功能團(tuán) 葡萄糖苷?；? 微粒體 UDPGA OH、 COOH、 NH SH 硫酸化 胞液 PAPS OH、 NH2 乙酰化 胞液 乙酰 CoA COOH 谷胱甘肽結(jié)合 胞液 谷胱甘肽 環(huán)氧化物、芳烴氧化物 甲基化 胞液 SAM OH、 NH2 氨基酸結(jié)合 胞液 甘氨酸 COOH 2022/2/1 葡萄糖醛酸化 葡萄糖醛酸化是藥物代謝結(jié)合反應(yīng)中最普通的反應(yīng)，在體內(nèi) D葡萄糖醛酸很溶液生成，并可與多種功能基（如羥基、羧基、氨基和巰基等）反應(yīng)，結(jié)合產(chǎn)物含有可以離解的羧基和多個(gè)羥基。無生物活性，易溶于水并排出體外。 OO H OO HO HC O O HPOPUO OO OOO H O HO HO HC O O H OO H O X pO HO HC O O HH X RU D P 葡 萄 糖 酸 轉(zhuǎn) 移 酶+ U D P2022/2/1 代謝過程示例 O HN H2C O O H乙?；磻?yīng) N葡萄糖醛酸苷化反應(yīng) 甘氨酸結(jié)合反應(yīng) N葡萄糖醛酸苷化反應(yīng) N葡萄糖醛酸苷化反應(yīng) 硫酸化反應(yīng) 2022/2/1 ⑴．對(duì)新藥分子合理設(shè)計(jì)研究的指導(dǎo)作用 ① 利用藥物代謝信息，控制代謝速率調(diào)節(jié)藥物的作用時(shí)間，設(shè)計(jì)更有效的藥物 ② 通過修飾縮短藥物作用時(shí)間，防治代謝產(chǎn)生毒性 ③ 通過修飾延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間， 引入位阻較大基團(tuán)或難代謝基團(tuán)降低代謝速度 進(jìn)行先導(dǎo)化合物的優(yōu)化 ④ 前藥 prodrug 軟藥 soft drug的設(shè)計(jì)與合成 研究藥物代謝的作用 2022/2/1 ⑵ . 指導(dǎo)新藥研究 ① 通過對(duì)代謝的研究，探索可能代謝發(fā)生的部位，推測(cè)可能的反應(yīng)，估計(jì)可能出現(xiàn)的代謝物。 ② 對(duì)手性藥物，通過研究異構(gòu)體在體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)化，弄清藥物異構(gòu)體的立體選擇性和立體專一性代謝。 2022/2/1 ⑶ . 在藥物研究中的作用 通過修飾，減少代謝，延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，提高生物利用度 指導(dǎo)劑型的設(shè)計(jì) 口服藥物到達(dá)作用部位前，經(jīng)過胃腸道的消化酶、肝臟的藥物代謝酶等的作用而分解，改變劑型，可避免首過效應(yīng)而增加藥物活性 解釋藥物作用機(jī)理、作用方式及產(chǎn)生毒副作用的原因 尋找和發(fā)現(xiàn)新藥
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