【正文】 脂溶性和解離度 藥物在體內(nèi)不同部位的分布與藥物的理化性質(zhì)有關(guān) 2022/2/1 ③ 藥物與蛋白的結(jié)合 影響藥物分布的另一個因素是藥物與血漿蛋白質(zhì)結(jié)合的能力。 （復(fù)合物）不易通過細(xì)胞膜，影響分布。 消除在腸 pH條件下解離不能被重吸收的有機陰離子或陽離子。 機體對藥物的作用過程 又稱 phaseⅠ ：主要是官能團反應(yīng)，包括對藥物分子的氧化、還原、水解和羥化等，以官能團轉(zhuǎn)化、引入和改變?yōu)橹鞯姆磻?yīng)，在藥物分子中引進或使藥物分子暴露出極性基團，如羥基、氨基和羧基等 ㈠ 、藥物代謝 2022/2/1 藥物代謝 是機體的自我保護作用，一方面可降低它們的毒副作用，另一方面可使其易于排出體外。 ⑴ 烷基的羥基化 2022/2/1 Diazepam 3hydroxyDiazepam NNOC H 3NNOC H 3α 氧 化O HHSNHNHO O OH 3 COSNHNHO O OH 3 COO HHHHAcetohexamide SNHNHC lO O OC H 3SNHNHC lO O OC H 3O Hω 1 氧 化Chlorpropamide 2022/2/1 ⑵芳香環(huán)與烯鍵的羥化 芳香環(huán)與烯鍵的羥化 芳香環(huán)被酶催化生成酚羥基化合物是經(jīng)過環(huán)氧化（ epoxide）機理的。 H NNHOSOC H 3C H 3C H 3H NNHOOOC H 3C H 3C H 3Thiopental Pentobarbital H N NH 3 CSHNHNC H 3NC NH N NH 3 CSHNHNC H 3NC NOCimetidine 2022/2/1 2還原作用 雖然哺乳類動物對外源性物質(zhì)進行代謝的主要途徑是氧化反應(yīng)，但是對于某些含有羰基、硝基或偶氮基的化合物來說，還原為相應(yīng)的羥基或氨基有利于增加極性，有助于 II相反應(yīng)的進行。 C NNO C H 3OC NNO HODiphenoxylate 2022/2/1 酰胺的水解相對較難，在有酯鍵和酰胺鍵同時存在的條件下，體內(nèi)只水解酯鍵。 ⑵ 經(jīng)轉(zhuǎn)移酶催化，與藥物或藥物代謝物結(jié)合，形成代謝結(jié)合物。無生物活性，易溶于水并排出體外。 H 3 C NOH 3 COOO H 3 C NOH 3 COO HO不 水 解水 解Propanidid 2022/2/1 生物轉(zhuǎn)化是官能團反應(yīng)，需要體內(nèi)多種酶系的催化，參與體內(nèi)藥物生物轉(zhuǎn)化的酶主要是氧化 還原酶和水解酶等 ⑴ 細(xì)胞色素 p450(cytochrome p450 enzyme) 在藥物分子中引進羥基。 硝基及偶氮化合物的還原 兩者均在肝臟中被還原，中間體為亞硝基及羥胺（具有強的致癌作用和細(xì)胞毒性，硝基是利用硝基還原酶催化還原的，偶氮基是利用體內(nèi)的細(xì)胞色素 C還原酶催化還原的，二者均需要氫供體（ NADPH）存在。 藥物分子中若含有單取代苯環(huán)，羥化的主要位置在對位，下述的幾個化合物的氧化代謝，都是在 4位發(fā)生羥基化： 2022/2/1 Phenobarbital(苯巴比妥 ) 的氧化代謝 H NNHOOOC 2 H 5 H NNHOOOC 2 H 5O HNNOOC 4 H 9NNOOC 4 H 9O H phenybutazone(保泰松 ) 的氧化代謝 2022/2/1 ⑶ 氨基的氧化 氨基的氧化包括 N脫烷基化、氧化脫胺和 N氧化等，一般芳香伯胺、含氮雜環(huán)一般不易發(fā)生 CN 鍵斷裂，只發(fā)生 N氧化作用，脂肪胺可能發(fā)生 N脫烷基化和氧化脫胺反應(yīng)。 2022/2/1 ㈡ 代謝反應(yīng)以及參與藥物代謝的酶 藥物代謝有許多種反應(yīng)，如氧化作用、還原作用、水解作用等，這些反應(yīng)中有許多種酶系參與。 ㈣、藥物轉(zhuǎn)運過程的調(diào)節(jié) 2022/2/1 ① ．降低藥物毒性 控制藥物分布 限制藥物穿透到進行生物毒性化或?qū)е露拘援a(chǎn)生作用的部位，均可降低藥物的毒性。 排泄途徑：藥物及其代謝物多數(shù)由腎和膽道隨尿和膽汁排泄。保持自由狀態(tài)的藥物可以通過生物膜。 藥物儲存庫：當(dāng)血藥濃度下降時與蛋白結(jié)合的藥物逐漸釋放； 緩沖作用：血中含大量的碳酸鹽、磷酸鹽和蛋白質(zhì)可以中和酸性（或堿性）的藥物 2022/2/1 ⑴ 影響藥物分布的因素 藥物的 分布 藥物吸收入血后隨血液循環(huán)向全身分布的過程 機體組織 的特殊親 和力 屏障的 影響 藥物與血漿 蛋白的結(jié)合 毛細(xì)血管壁屏障 血腦屏障 胎盤屏障 碘濃集于甲狀腺中，氯 喹在肝中濃度比血漿中 濃度約高數(shù)倍百倍； 2022/2/1 ①藥物的理化性質(zhì)的影響 藥物吸收進入血液后，隨體內(nèi)血液循環(huán)向全身分布，有的分布均勻，有的分布并不均勻。 （ 2）抗菌活性最強具有適宜的分子、離子比。 ◎ 藥物以脂溶性的 分子通過生物膜， ◎ 在膜內(nèi)解離成離子，以 離子型起作用。 難溶的物質(zhì)而如硫酸鋇，它既不溶于水又不溶于脂肪，雖大量口服也不致引起吸收中毒，故可用于胃腸道造影。 2022/2/1 多數(shù)藥物按 簡單擴散 物理機制進入體內(nèi)。藥物在 運轉(zhuǎn) 過程中，必須 透過各種生物膜 （如：人與細(xì)菌的細(xì)胞膜），才能到達作用部位或受體部位。 2022/2/1 1. 首先必須以一定的濃度（有效濃度）到達作用部位 。機體對于藥物的作用實際上是藥物動力學(xué)的研究內(nèi)容。 藥物產(chǎn)生藥效的決定性因素 2022/2/1 藥物作用的 ADME/T 一個好的藥物除了要求藥效高這個基本條件以外，還應(yīng)該溶解性好、具有代謝穩(wěn)定性和低的毒性等，要求藥物具有良好的 ADME/T（吸收、分布、代謝、排泄等）特性 2022/2/1 一、藥物在體內(nèi)的作用 作用過程 給藥 轉(zhuǎn)運 注射、口服 直腸給藥、粘膜給藥 靶點 吸收、分布 結(jié)合、排泄 藥效 藥劑相 藥代相 藥效相 代謝 2022/2/1 藥物作用過程的三個階段 過程分類 藥劑相 藥物動力相 藥效相 發(fā)生過程 藥物的釋放 吸收、分布和清除 藥物 受體在靶組織的相互作用 研究對象 優(yōu)化處方和給藥途徑 研究藥物體內(nèi)動態(tài)、調(diào)解生物利用度 優(yōu)化所需的生物學(xué)效應(yīng) 研究目的 優(yōu)化分布、使易于吸收消除藥物不良性質(zhì) 優(yōu)化生物利用度、研究時效關(guān)系 達到最大活性、最小毒副作用提高選擇性 2022/2/1 藥