藥物作用的生命科學(xué)基礎(chǔ)【醫(yī)學(xué)-文庫(kù)吧資料
2025-01-10 16:43本頁(yè)面
【正文】 性 控制藥物分布 限制藥物穿透到進(jìn)行生物毒性化或?qū)е露拘援a(chǎn)生作用的部位，均可降低藥物的毒性。 消除在腸 pH條件下解離不能被重吸收的有機(jī)陰離子或陽(yáng)離子。 藥物的排泄 drug excretion 轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程 2022/2/1 水溶性的藥物或生物轉(zhuǎn)化為水溶性的藥物的主要排除方式。 未代謝者可由腎小管膜再吸收利用。 排泄途徑：藥物及其代謝物多數(shù)由腎和膽道隨尿和膽汁排泄。 （復(fù)合物）不易通過(guò)細(xì)胞膜，影響分布。 α1酸性糖蛋白在炎癥、緊張和惡性腫瘤時(shí)增高，肝病時(shí)降低。大多數(shù)藥物與蛋白的結(jié)合是可逆的，結(jié)合和離解的速度都很快，結(jié)合的程度取決于親和力、蛋白的結(jié)合能力、蛋白和藥物的濃度等。保持自由狀態(tài)的藥物可以通過(guò)生物膜。 藥物通過(guò)胎盤(pán)屏障也是取決于分子的脂溶性和解離度 藥物在體內(nèi)不同部位的分布與藥物的理化性質(zhì)有關(guān) 2022/2/1 ③ 藥物與蛋白的結(jié)合 影響藥物分布的另一個(gè)因素是藥物與血漿蛋白質(zhì)結(jié)合的能力。藥物透過(guò)血腦屏障的速度與 pH=配系數(shù)成正比， p越小，離解程度越大頭過(guò)血腦屏障的速度越小。 2022/2/1 ② 體內(nèi)的自身保護(hù)機(jī)制屏障的影響 藥物分布至作用部位，必須透過(guò)不同的屏障，如毛細(xì)血管壁、血腦屏障、胎盤(pán)等。 藥物儲(chǔ)存庫(kù)：當(dāng)血藥濃度下降時(shí)與蛋白結(jié)合的藥物逐漸釋放； 緩沖作用：血中含大量的碳酸鹽、磷酸鹽和蛋白質(zhì)可以中和酸性（或堿性）的藥物 2022/2/1 ⑴ 影響藥物分布的因素 藥物的 分布 藥物吸收入血后隨血液循環(huán)向全身分布的過(guò)程 機(jī)體組織 的特殊親 和力 屏障的 影響 藥物與血漿 蛋白的結(jié)合 毛細(xì)血管壁屏障 血腦屏障 胎盤(pán)屏障 碘濃集于甲狀腺中，氯 喹在肝中濃度比血漿中 濃度約高數(shù)倍百倍； 2022/2/1 ①藥物的理化性質(zhì)的影響 藥物吸收進(jìn)入血液后，隨體內(nèi)血液循環(huán)向全身分布，有的分布均勻，有的分布并不均勻。 2022/2/1 ⑴ 藥物的分布 給藥后藥物隨血液轉(zhuǎn)運(yùn)至機(jī)體各組織稱(chēng)為 分布 吸收的藥物通過(guò)循環(huán)迅速向全身組織輸送，首先向血流量大的器官 分布 ，然后向血流量小的組織轉(zhuǎn)移，這種現(xiàn)象稱(chēng)為 再分布 藥物的分布直接影響藥效，如果分布的部位離作用部位很遠(yuǎn)，作用部位的血藥濃度很難達(dá)到治療濃度，藥效就難以發(fā)揮。 2022/2/1 ⑶ 藥物濃度、吸收面積以及局部血流速度 一般地說(shuō)，藥物濃度大，吸收面積廣，局部血流快，可使吸收加快。 磺胺藥物的制菌作用是離子和分子的總效應(yīng)。 （ 2）抗菌活性最強(qiáng)具有適宜的分子、離子比。 通過(guò)結(jié)構(gòu)修飾，改變藥物的 Ka或 Kb，可以增加藥物在不同部位的吸收量。 2022/2/1 酸性有機(jī)藥物如水楊酸類(lèi)、巴比妥類(lèi)，在酸性的胃液中不離解，呈脂溶性，故在胃中易于吸收。 ※ 與受體結(jié)合、相互作用需要離子型。 ◎ 藥物以脂溶性的 分子通過(guò)生物膜， ◎ 在膜內(nèi)解離成離子，以 離子型起作用。解離度的大小與藥物的電離常數(shù)和體液的 pH有關(guān)。 口服藥物 強(qiáng)親水性或強(qiáng)親脂性都將顯著降低藥效或無(wú)效 。 通過(guò)各種脂性細(xì)胞膜與作用部位（受體、 DNＡ、酶）結(jié)合生效，又需要有一定的脂溶性（親脂性）。 難溶的物質(zhì)而如硫酸鋇，它既不溶于水又不溶于脂肪，雖大量口服也不致引起吸收中毒，故可用于胃腸道造影。解離度的大小與藥物的電離常數(shù)和體液的 pH有關(guān)。固體藥物不能吸收，片劑、膠囊劑在胃腸道必須先 崩解 、 溶解 后才可能被吸收。 少數(shù)與正常代謝物相似的藥物，如 5氟尿嘧啶、甲基多巴等的吸收是靠細(xì)胞中的載體 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)而吸收的，這一主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制對(duì)藥物在體內(nèi)分布及腎排泄關(guān)系比較密切。 2022/2/1 多數(shù)藥物按 簡(jiǎn)單擴(kuò)散 物理機(jī)制進(jìn)入體內(nèi)。 藥物濃度大，吸收面積廣 局部血流快，可使吸收加 快。 2022/2/1 ㈠ 、藥物的吸收 吸收 藥物自體外或給藥部位經(jīng)過(guò)細(xì)胞組成的屏蔽膜進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò)程。 藥物在作用部位達(dá)到 有效濃度 ， 是藥物與受體結(jié)合的基本條件。藥物在 運(yùn)轉(zhuǎn) 過(guò)程中，必須 透過(guò)各種生物膜 （如：人與細(xì)菌的細(xì)胞膜），才能到達(dá)作用部位或受體部位。 有的藥物雖轉(zhuǎn)運(yùn)到達(dá)作用部位，但 與受體嵌和 不良 ,同樣療效不佳 (與結(jié)構(gòu)類(lèi)型、立體結(jié)構(gòu)關(guān)系密切 )。 機(jī)體對(duì)藥物的作用過(guò)程 藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)及由結(jié)構(gòu)所決定的因素包括溶解度 （ solubility)、脂水分配系數(shù)、電離度、分子間力、氧化還原電位、官能團(tuán)間的距離、晶形及顆粒的大小以及分子的立體效應(yīng)等。 這兩個(gè)因素都與藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)關(guān)系密切，是構(gòu)效關(guān)系研究的重要內(nèi)容。 2022/2/1 1. 首先必須以一定的濃度（有效濃度）到達(dá)作用部位 。D期，也是發(fā)現(xiàn)和設(shè)計(jì)先導(dǎo)物的重要方面 。 2022/2/1 藥效與生物效應(yīng)緊密相連，藥物若不能以有效濃度到達(dá)作用靶點(diǎn)并維持足夠時(shí)間，或在轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中產(chǎn)生有毒的代謝物，仍然不能作為藥用。2022/2/1 The Principle of Drug Design— 第二章 分子生物學(xué)基礎(chǔ) 機(jī)體對(duì)藥物的作用 分子藥理學(xué)基礎(chǔ) 2022/2/1 2機(jī)體對(duì)藥物的作用 一、藥物作用過(guò)程 二、藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程 三、 藥物代謝 2022/2/1 一、 藥物在體內(nèi)的作用 藥物與機(jī)體發(fā)生的相互作用主要包括藥物對(duì)機(jī)體的作用（藥效學(xué)方面的問(wèn)題）以及機(jī)體對(duì)藥物的作用， 機(jī)體本身對(duì)藥物這個(gè)外源性物質(zhì)所產(chǎn)生的影響是多種多樣，既有物理化學(xué)方面的作用，也存在使藥物分子發(fā)生化學(xué)變化的反應(yīng)，這兩種作用的結(jié)果顯示出藥物分子及其代謝物的時(shí)間（體內(nèi)藥物留存時(shí)間）和空間（體內(nèi)藥物分布狀況）的特征，并決定藥物對(duì)于機(jī)體的作用強(qiáng)度、選擇性和持續(xù)時(shí)間。機(jī)體對(duì)于藥物的作用實(shí)際上是藥物動(dòng)力學(xué)的研究?jī)?nèi)容。故藥代相和藥物代謝研究仍屬于藥物的 Ramp。 藥物的分子結(jié)構(gòu)決定藥理活性、毒副作用和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，因此通過(guò)對(duì)于藥物分子的結(jié)構(gòu)的改造可以達(dá)到改變其藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的目的。 2. 與作用部位的受體發(fā)生作用 。 藥物產(chǎn)生藥效的決定性因素 2022/2/1 藥物作用的 ADME/T 一個(gè)好的藥物除了要求藥效高這個(gè)基本條件以外，還應(yīng)該溶解性好、具有代謝穩(wěn)定性和低的毒性等，要求藥物具有良好的 ADME/T（吸收、分布、代謝、排泄等）特性 2022/2/1 一、藥物在體內(nèi)的作用 作用過(guò)程 給藥 轉(zhuǎn)運(yùn) 注射、口服 直腸給藥、粘膜給藥 靶點(diǎn) 吸收、分布 結(jié)合、排泄 藥效 藥劑相 藥代相 藥效相 代謝 2022/2/1 藥物作用過(guò)程的三個(gè)階段 過(guò)程分類(lèi) 藥劑相 藥物動(dòng)力相 藥效相 發(fā)生過(guò)程 藥物的釋放 吸收、分布和清除 藥物 受體在靶組織
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