藥物作用的生命科學(xué)基礎(chǔ)【醫(yī)學(xué)(參考版)
2025-01-07 16:43本頁(yè)面
【正文】 ② 對(duì)手性藥物，通過(guò)研究異構(gòu)體在體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)化，弄清藥物異構(gòu)體的立體選擇性和立體專一性代謝。無(wú)生物活性，易溶于水并排出體外。 ⑵ 經(jīng)轉(zhuǎn)移酶催化，與藥物或藥物代謝物結(jié)合，形成代謝結(jié)合物。 生物轉(zhuǎn)化步驟主要的反應(yīng)包括氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)、脫鹵素反應(yīng)、水解反應(yīng)等 2022/2/1 結(jié)合反應(yīng)是在酶的催化下將內(nèi)源性結(jié)合劑如葡萄糖醛酸、甘氨酸、谷胱甘肽等結(jié)合到藥物小分子或 phaseⅠ 的代謝產(chǎn)物結(jié)合，使藥物去活化，增加極性和水溶性，易于排泄。 ㈡ 、參與藥物代謝的酶 2022/2/1 ⑶ . 過(guò)氧化物酶及其它單加氧酶 ⑷ 水解酶 參與羧酸酯和酰胺類藥物的代謝。 H 3 C NOH 3 COOO H 3 C NOH 3 COO HO不 水 解水 解Propanidid 2022/2/1 生物轉(zhuǎn)化是官能團(tuán)反應(yīng)，需要體內(nèi)多種酶系的催化，參與體內(nèi)藥物生物轉(zhuǎn)化的酶主要是氧化 還原酶和水解酶等 ⑴ 細(xì)胞色素 p450(cytochrome p450 enzyme) 在藥物分子中引進(jìn)羥基。 C NNO C H 3OC NNO HODiphenoxylate 2022/2/1 酰胺的水解相對(duì)較難，在有酯鍵和酰胺鍵同時(shí)存在的條件下，體內(nèi)只水解酯鍵。有許多相關(guān)的例證，如 Diphenoxylate（迪芬諾酯，止瀉藥）的水解產(chǎn)物活性大增，止瀉活性是原藥的 5倍。 NHNC lOO 2 N NHNC lOH 2 NO 2 NO HO HH NC lOC lH 2 NO HO HH NC lOC lClonazepum chloramphenicol 2022/2/1 3 水解作用 酯或者酰胺可被體內(nèi)相應(yīng)的酯酶或酰胺酶催化水解生成酸、醇或胺。 硝基及偶氮化合物的還原 兩者均在肝臟中被還原，中間體為亞硝基及羥胺（具有強(qiáng)的致癌作用和細(xì)胞毒性，硝基是利用硝基還原酶催化還原的，偶氮基是利用體內(nèi)的細(xì)胞色素 C還原酶催化還原的，二者均需要?dú)涔w（ NADPH）存在。 H NNHOSOC H 3C H 3C H 3H NNHOOOC H 3C H 3C H 3Thiopental Pentobarbital H N NH 3 CSHNHNC H 3NC NH N NH 3 CSHNHNC H 3NC NOCimetidine 2022/2/1 2還原作用 雖然哺乳類動(dòng)物對(duì)外源性物質(zhì)進(jìn)行代謝的主要途徑是氧化反應(yīng)，但是對(duì)于某些含有羰基、硝基或偶氮基的化合物來(lái)說(shuō)，還原為相應(yīng)的羥基或氨基有利于增加極性，有助于 II相反應(yīng)的進(jìn)行。 CO鍵的斷裂，常使藥理活性增加， Phenacetin(非那西汀 ) 脫去乙基得到解熱鎮(zhèn)痛作用更強(qiáng)的 paracetanol(乙酰氨基酚 )， HN C H 3OH 3 COHN C H 3H OOPhenacetin paracetanol ⑷醚類的脫烷基化 2022/2/1 H NNHOS OS C H3C H 3C H 3H NNHOS OS HC H 3C H 3⑸ 含硫化合物的氧化 與氨基化合物類似，含硫化合物的氧化包括S脫烷基化、脫硫或者硫氧化等，前兩者包括 CS鍵的斷裂， Methitural的代謝主要是 S脫甲基，含碳硫雙鍵（ C=S）者主要代謝為羰基（ C=O），稱其為脫硫，象 Thiopental脫硫后得到 Pentobarbital。Imipramine（丙咪嗪）經(jīng)脫去一個(gè)甲基，得到活性更強(qiáng)的代謝產(chǎn)物（ desImipramine）。 藥物分子中若含有單取代苯環(huán)，羥化的主要位置在對(duì)位，下述的幾個(gè)化合物的氧化代謝，都是在 4位發(fā)生羥基化： 2022/2/1 Phenobarbital(苯巴比妥 ) 的氧化代謝 H NNHOOOC 2 H 5 H NNHOOOC 2 H 5O HNNOOC 4 H 9NNOOC 4 H 9O H phenybutazone(保泰松 ) 的氧化代謝 2022/2/1 ⑶ 氨基的氧化 氨基的氧化包括 N脫烷基化、氧化脫胺和 N氧化等，一般芳香伯胺、含氮雜環(huán)一般不易發(fā)生 CN 鍵斷裂，只發(fā)生 N氧化作用，脂肪胺可能發(fā)生 N脫烷基化和氧化脫胺反應(yīng)。 ⑴ 烷基的羥基化 2022/2/1 Diazepam 3hydroxyDiazepam NNOC H 3NNOC H 3α 氧 化O HHSNHNHO O OH 3 COSNHNHO O OH 3 COO HHHHAcetohexamide SNHNHC lO O OC H 3SNHNHC lO O OC H 3O Hω 1 氧 化Chlorpropamide 2022/2/1 ⑵芳香環(huán)與烯鍵的羥化 芳香環(huán)與烯鍵的羥化 芳香環(huán)被酶催化生成酚羥基化合物是經(jīng)過(guò)環(huán)氧化（ epoxide）機(jī)理的。 2022/2/1 在體外飽和的烷烴一般難以被氧化，但是在體內(nèi)是可以被氧化的，引入羥基的位置可以是 α位（相應(yīng)官能團(tuán)的鄰位）、 ω位（烷基的末端）和ω1位，由于是酶催化反應(yīng)，氧化反應(yīng)具有一定的立體選擇性，如 Diazepam（地西泮）的 3位羥基化，生成活性更強(qiáng)的 3S羥基地西泮（ 3hydroxyDiazepam）。其中含有 20余種亞族的超家族 — 細(xì)胞色素 p450 中有三個(gè)亞族有藥物的代謝有關(guān)，是藥物代謝研究用于羥基化、氧化脫羧、氧化脫烷基以及氮、硫等原子的氧化等反應(yīng)中最常見(jiàn)的酶系。 2022/2/1 ㈡ 代謝反應(yīng)以及參與藥物代謝的酶 藥物代謝有許多種反應(yīng)，如氧化作用、還原作用、水解作用等，這些反應(yīng)中有許多種酶系參與。 機(jī)體對(duì)藥物的作用過(guò)程 又稱 phaseⅠ ：主要是官能團(tuán)反應(yīng)，包括對(duì)藥物分子的氧化、還原、水解和羥化等，以官能團(tuán)轉(zhuǎn)化、引入和改變?yōu)橹鞯姆磻?yīng)，在藥物分子中引進(jìn)或使藥物分子暴露出極性基團(tuán)，如羥基、氨基和羧基等 ㈠ 、藥物代謝 2022/2/1 藥物代謝 是機(jī)體的自我保護(hù)作用，一方面可降低它們的毒副作用，另一方面可使其易于排出體外。 代謝（ Metabolism） 在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中，藥物在酶的作用下發(fā)生化學(xué)反應(yīng)生成極性分子，再通過(guò)人體的正常系統(tǒng)排出體外的過(guò)程。 ② ．獲得局部作用的選擇性 如作為造影劑的有機(jī)碘藥物，要求對(duì)臟內(nèi)各器官進(jìn)行選擇性的造影，通過(guò)調(diào)節(jié)造影劑的脂溶性達(dá)到目的。 ㈣、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程的調(diào)節(jié) 2022/2/1 ① ．降低藥物毒
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