【正文】 穩(wěn)定 等 ?結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化，尋找更好的局部麻醉藥 發(fā)現(xiàn) NOH OOO 可卡因的結(jié)構(gòu)剖析 ? 苯甲酸酯在 Cocaine的局部麻醉作用中的重要性 –水解得愛康寧（ Ecgonine）、苯甲酸及甲醇 – 三者都不具局部麻醉作用 – 用其它羧酸代替苯甲酸成酯，麻醉作用降低或完全消失 ? H OONO HHOO HC H 3 O HNOH OOO 臨床應(yīng)用 ? Procaine至今仍為臨床廣泛使用的局部麻醉藥 ? 具有良好的局部麻醉作用，毒性低，無成癮性 ? 用于浸潤麻醉、阻滯麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封閉療法 合成 H 2 NONO. H C l1 . F e , H C l2 . H C lO 2 N O2 NOO HO 2 NONON a 2 C r 2 O 7H 2 S O 4H O C H 2 C H 2 N ( C 2 H 5 ) 2C 6 H 4 ( C H 3 ) 2H 2 NONO. H C lH 2 NONO. H C lⅠ Ⅱ Ⅲ 理化性質(zhì) 性狀 ? 白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭，味微苦，隨后有麻痹感 ? mp. 154～ 157℃ ? 易溶于水（ 1： 1），略溶于乙醇（ 1： 30），微溶于氯仿，幾乎不溶于乙醚 ? 其 pH=，呈中性反應(yīng)。 ? ? 水溶液加氫氧化鈉溶液，析出油狀的 Procaine。 ? 放置后形成結(jié)晶（ ~59℃ ） 理化性質(zhì) 還原性 ? 在空氣中穩(wěn)定 ? 對(duì)光線敏感，宜避光貯存 H 2 NONOH 2 NONO 理化性質(zhì) 水解性 ? 酸、堿和體內(nèi)酯酶均能促使 水解 +H C lH 2 NONO. H C lH 2 NONOH 2 NO N aONH ON a O HN a O HH 2 NO HO+H C lH2NONO. H C lH2NONOH2NO N aONH ON a O HN a O HH2NO HO 理化性質(zhì) 鑒別反應(yīng) ? Procaine顯 芳伯胺 的反應(yīng) – 在稀鹽酸中與亞硝酸鈉生成 重氮 鹽 – 加堿性 b萘酚試液，生成猩紅色偶氮顏料 H 2 NONOH 2 NONO 體內(nèi)代謝 ? 水解成對(duì)氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇 – 前者 80%可隨尿排出，或形成結(jié)合物后排出 – 后者 30%隨尿排出 ? 其余可繼續(xù)脫氨、脫羥和氧化后排出 H 2 NO HOH ON Procaine的結(jié)構(gòu)改造 ? 水解后失效 ? 酯類局部麻醉作用持續(xù)時(shí)間短 ? ? 各種普魯卡因的衍生物 H 2 NO HOH O NH 2 NONO碳鏈的變化 氨基側(cè)鏈的變化 苯環(huán)上的變化 苯環(huán)上的變化 ? 位阻 ? 酯基的水解減慢 ? 局部麻醉作用增強(qiáng) XONOYZ部分酯類局部麻醉藥 ? 羥普魯卡因 ? 氨布卡因 ? 美布卡因 ? 丙美卡因 碳鏈的變化 ? 碳鏈上引入甲基，麻醉作用延長 – 因立體障礙使酯鍵不易水解 OHNO美 普 卡 因M e p r y l c a i n e海 克 卡 因H e x y l c a i n eOHNO 氨基側(cè)鏈的變化 環(huán) 甲 卡 因C y c l o m e t h y c a i n e吡 哌 卡 因P i p e r o c a i n e哌 啶 卡 因P i r i d o c a i n e布 他 卡 因B u t a c a i n eH2NO NOOONHN H2NOONOOO 二 、 酰胺類 ? 基本結(jié)構(gòu) – 酰胺鍵代替酯鍵 – 氨基和羰基的位置互換 ?使氮原子連接在芳環(huán)上，羰基為側(cè)鏈一部分 N HOOO 二 、 酰胺類 ? 基本結(jié)構(gòu) – 酰胺鍵代替酯鍵 – 氨基和羰基的位置互換 ?使氮原子連接在芳環(huán)上，羰基為側(cè)鏈一部分 N HOOO 結(jié)構(gòu)特點(diǎn) ? 酰胺鍵 較酯鍵穩(wěn)定 ? 兩個(gè)鄰位均有 甲基 ，具空間位阻 ? 使 Lidocaine的酸或堿性溶液均不易水解 ? 體內(nèi)酶解的速度比較慢 ? Lidocaine較 Procaine作用強(qiáng)，維時(shí)長，毒性大 HNNO. H C l . H 2 O 發(fā)現(xiàn) ? 1936年全合成 異蘆竹堿 ? ? 發(fā)現(xiàn)一個(gè)中間體有麻醉作用 ? ? 1943年合成 ? 從 53個(gè)類似化合物，篩選出 –局部麻醉作用比 Procaine強(qiáng) 2~9倍 –維持時(shí)間延長一倍 –毒性相應(yīng)較大 NNHHNNOHNNO. H C l . H 2 O 利多卡因也是心血管系統(tǒng)藥物 ? Lidocaine還具有抗心律失常作用，尤其對(duì)室性心律失常療效較好 ? 作用時(shí)間短暫，無蓄積性，不抑制心肌收縮力，治療劑量下血壓不降低 ? 1960年以后，靜脈注射用于治療室性心動(dòng)過速和頻發(fā)室性早搏 ? 鈉離子通道阻滯劑 合成 H N O 3 , H 2 S O 4HNNO. H C l . H 2 ON O 2 N H 2HNNOHNOC lF e , H C l C l C H 2 C O C lH A c , N a A cH N ( C 2 H 5 ) 2P h HH C lC H 3 C O C H 3HNNO 代謝途經(jīng) ? Lidocaine在體內(nèi)大部分由肝臟代謝 HNNOHNNHON H 2HNON H 2N H 2H ON H 2OO H甘 氨 酰 結(jié) 合 物脫乙基 脫乙基 水解 結(jié)合 氧化 代謝途經(jīng) ? Lidocaine在體內(nèi)大部分由肝臟代謝 HNNOHNNHON H 2HNON H 2N H 2H ON H 2OO H甘 氨 酰 結(jié) 合 物脫乙基 脫乙基 水解 結(jié)合 氧化 三 、 其它類 ? 用其它連接基代替酯鍵或酰胺鍵，有些也具有局麻活性 – 氨基酮類 – 氨基醚類 – 氨基甲酸酯類 – 脒類 – H 2 NONO. H C l 鹽酸達(dá)克羅寧 ? Dyclonine Hydrochloride ? ? ? ? ? 1（ 4丁氧苯基） 3（ 1哌啶基） 1丙酮 鹽酸鹽 ? 1（ 4Butoxyphenyl） 3（ 1piperidinyl） 1propanone hydrochloride OO. H C lN氨基酮類 合成 ONO. H C lOOOH OC 4 H 9 B r , N a O HC 2 H 5 O H , C 6 H 6( C H 3 C O ) 2 OZ n C l 21 . ( C H 2 O ) n ,2 . H C l , C 2 H 5 O HN H . H C lONO. H C l 作用特點(diǎn) ? 很強(qiáng)的 表面麻醉 作用，對(duì)粘膜穿透力強(qiáng)，見效快，作用較持久 ? 毒性較 Procaine低 ? 只作表面麻醉藥 ? 由于刺激性較大，不宜作靜脈注射和肌肉注射 ? 制劑和應(yīng)用 ? 1%軟膏、乳膏和 %溶液 ? 用于火傷、擦傷、癢癥、蟲咬傷等鎮(zhèn)痛止癢，以及喉鏡、氣管鏡、膀胱鏡等內(nèi)窺鏡檢查前的準(zhǔn)備 相關(guān)藥物 ? 法立卡因 ONO法 立 卡 因F a l i c a i n eOO. H C lN 氨基醚類 ? 二甲異喹和普莫卡因 普 莫 卡 因P r a m o c a i n e二 甲 異 喹D i m e t h i s o q u i nNOOONON 氨基甲酸酯類 ? 的地哌冬和卡比佐卡因 NNHOOOOH NNHONOO 脒類 ? 非那卡因 NONHO 四 、 局部麻醉藥的構(gòu)效關(guān)系 ? 結(jié)構(gòu)骨架 親 水 部 分中 間 部 分親 脂 部 分R 1YZ NR 2R 3( )n 局部麻醉藥的親脂部分 親 水 部 分中 間 部 分親 脂 部 分鄰 對(duì) 位 給 電 子 基 取 代 有 利 于 兩 性 離子 ( * 1 ) 形 成 ， 活 性 增 加 ； 有 吸 電 子基 取 代 時(shí) 活 性 下 降可 為 芳 烴 、 芳 雜 環(huán) ， 這 一 部 分 修 飾 對(duì)理 化 性 質(zhì) 變 化 大 ， 影 響 作 用 強(qiáng) 度 為 ：R1YZ NR2R3( )nNHS O 局部麻醉藥的親水部分 親 水 部 分中 間 部 分親 脂 部 分目 前 常 用 的 局 麻 藥 親 水 部 分 為仲 胺 、 叔 胺 或 吡 咯 烷 、 哌 啶 、嗎 啉 等 ， 以 叔 胺 最 為 常 見 。 p K a一 般 在 7 . 5 ~ 7 . 9 ， 生 理 條 件 下 為離 子 型R 1YZ NR 2R 3( )n 局部麻醉藥的親水部分 親 水 部 分中 間 部 分親 脂 部 分目 前 常 用 的 局 麻 藥 親 水 部 分 為仲 胺 、 叔 胺 或 吡 咯 烷 、 哌 啶 、嗎 啉 等 ， 以 叔 胺 最 為 常 見 。 p K a一 般 在 7 . 5 ~ 7 . 9 ， 生 理 條 件 下 為離 子 型R 1YZ NR 2R 3( )n 硫卡因和普魯卡因胺 （ Thiocaine）的局部麻醉作用比 Procaine大 2倍 T h i o c a i n eH 2 NSONH 2 NNONHP r o c a i n a m i d e（ Procainamide）的局部麻醉作用僅為Procaine的 1%，主要用于治療心律不齊 與全身麻醉藥的區(qū)別 ? 局部麻醉藥作用于神經(jīng)末梢或神經(jīng)干，不需要通過血腦屏障 ? 對(duì)脂溶性的要求與全身麻醉藥不同 對(duì)脂溶性的要求 ? 親酯部分和親水部分須有適當(dāng)?shù)钠胶? – 有一定的脂溶性 才能穿透神經(jīng)細(xì)胞膜到達(dá)作用部位 – 脂溶性太大，不能維持足夠長的作用時(shí)間 ?易于穿透血管壁，藥物易被血流帶走，使局部濃度很快降低 立體化學(xué) ? 體外實(shí)驗(yàn)中未觀察到光學(xué)異構(gòu)體有活性差異 ? 在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，少數(shù)藥物如 Prilocaine、Bupivacaine 和 Etidocaine等，光學(xué)異構(gòu)體的藥理作用顯示有差異 ? 這種差異是源自吸收、分布、代謝的不同，還是與受體結(jié)合的不同 ? 尚難以定論 NHNO ?謝謝！