【正文】 在工藝開發(fā)過程中生產(chǎn)工藝的 主要變化 （包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)以及工藝路線等的變化）及相關(guān)的 支持性驗證 研究資料。 ? 提供工藝研究數(shù)據(jù)匯總表，示例如下： 工藝研究數(shù)據(jù)匯總表 批號 試制日期 試制地點 試制目的 批量 收率 工藝 樣品質(zhì)量 ? CTD格式申報資料提交要求（征求意見稿）（藥學(xué)部分：制劑） 關(guān)注重點 : 生產(chǎn)工藝和工藝控制 （ 1）工藝流程圖：以單元操作為依據(jù)，提供完整、直觀、簡潔的工藝流程圖，其中應(yīng)涵蓋工藝步驟，各物料的加入順序，指出關(guān)鍵步驟以及進行中間體檢測的環(huán)節(jié)。 ? （ 2）工藝描述：以注冊批為代表 , 按單元操作過程描述工藝（包括包裝步驟），明確操作流程、工藝參數(shù)和范圍。在描述各單元操作時，應(yīng) 結(jié)合不同劑型的特點關(guān)注各關(guān)鍵步驟與參數(shù) 。 如 :大輸液 品種的原輔料的預(yù)處理、直接接觸藥品的內(nèi)包裝材料等的清洗、滅菌、去熱原等； 原輔料的投料量（投料比），配液的方式、溫度和時間，各環(huán)節(jié)溶液的 pH值范圍； 活性炭的處理、用量，吸附時濃度、溫度、攪拌或混合方式、速度和時間； 初濾及精濾的濾材種類和孔徑、過濾方式、濾液的溫度與流速； 中間體質(zhì)控的檢測項目及限度，藥液允許的放置時間； 灌裝時藥液的流速，壓塞的壓力；滅菌溫度、滅菌時間和目標 F0值。 ? 生產(chǎn)工藝表述的詳略程度應(yīng)能使本專業(yè)的技術(shù)人員根據(jù)申報的生產(chǎn)工藝可以完整地重復(fù)生產(chǎn)過程，并制得符合標準的產(chǎn)品。 ? （ 3）主要的生產(chǎn)設(shè)備：如輸液制劑生產(chǎn)中的滅菌柜型號、生產(chǎn)廠、關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)；軋蓋機類型、生產(chǎn)廠、關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)；過濾濾器的種類和孔徑；配液、灌裝容器規(guī)格等。 ? （ 4） 擬定的大生產(chǎn)規(guī)模 ：例如對于口服制劑而言，大生產(chǎn)規(guī)模不得超過注冊批生產(chǎn)規(guī)模的十倍。 ? 關(guān)鍵步驟和中間體的控制 ? 列出所有關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)控制范圍。提供研究結(jié)果支持關(guān)鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性。 ? 列出中間體的質(zhì)量控制標準，包括項目、方法和限度，并提供必要的方法學(xué)驗證資料。 ? 工藝驗證和評價 ? 對無菌制劑和采用特殊工藝的制劑提供工藝驗證資料，包括工藝驗證方案和驗證報告，工藝必須在預(yù)定的參數(shù)范圍內(nèi)進行。 工藝驗證內(nèi)容包括： 批號；批量；設(shè)備的選擇和評估；工藝條件 /工藝參數(shù)及工藝參數(shù)的可接受范圍；分析方法；抽樣方法及計劃；工藝步驟的評估；可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的工藝步驟及可接受的操作范圍等。研究中可采取 挑戰(zhàn)試驗 （參數(shù)接近可接受限度）驗證工藝的可行性。 ? 其余制劑可提交上述資料，也可在申報時僅提供工藝驗證方案和批生產(chǎn)記錄樣稿，但應(yīng)同時提交上市后對前三批商業(yè)生產(chǎn)批進行驗證的承諾書。 ? 驗證方案、驗證報告、批生產(chǎn)紀錄等應(yīng)有編號及版本號，且應(yīng)由合適人員（例如 QA、 QC、質(zhì)量及生產(chǎn)負責(zé)人等）簽署。 舉措二 :出臺國外相關(guān)指導(dǎo)原則 CDE第一批國外參考指導(dǎo)原則上網(wǎng)公告（ 20210925） 全部為美國 FDA發(fā)布的指導(dǎo)原則（含草案） ,共計45個， 與創(chuàng)新藥研發(fā)相關(guān)的指導(dǎo)原則 28個 與仿制藥研發(fā)相關(guān)的指導(dǎo)原則 15個 與審評質(zhì)量管理相關(guān)的指導(dǎo)原則 2個 ? 2021年 6月 CDE組織翻譯 與原料及其制備工藝相關(guān)的指導(dǎo)原則 制劑注冊申請對原料藥生產(chǎn)工藝資料的要求 原料藥、藥用輔料及包材申報資料的內(nèi)容及格式要求（ DMF） 工藝驗證的一般原則和方法 無菌工藝驗證資料的申報要求 例 . CDE電子刊物 ? 羥乙基淀粉系列產(chǎn)品研究中需關(guān)注的問題（二） 羥乙基淀粉 200/研究需關(guān)注的問題 ? 原料藥 制備工藝 以 支鏈玉米淀粉 為起始原料，經(jīng)過水解、羥乙基化、精制制得。 1）起始原料的控制： 對玉米淀粉的來源和質(zhì)量均應(yīng)關(guān)注 。建議通過比較完善的供應(yīng)商審計工作，確定玉米淀粉的供應(yīng)商，并盡量固定供應(yīng)商。 建議關(guān)注其 農(nóng)藥殘留情況、重金屬情況、支化度情況（建議控制在 95%以上），應(yīng)在國家標準基礎(chǔ)上制定起始原料玉米淀粉的內(nèi)控質(zhì)量標準。 2）水解過程的控制： 關(guān)鍵工藝參數(shù) 包括 : 漿液濃度、反應(yīng)體系中酸濃度、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間等等，應(yīng)結(jié)合具體制備工藝對關(guān)鍵工藝參數(shù)和工藝參數(shù)的控制范圍進行系統(tǒng)的研究。 分子量的控制是監(jiān)測水解反應(yīng)進程的重要指標。建議通過研究分子量和特性粘數(shù)之間的對應(yīng)關(guān)系，確定采用特性粘數(shù)控制反應(yīng)進程的可行性。 3）羥乙基化過程的控制： 可通過控制物料量、堿量、羥乙基化劑量來控制取代度和取代方式， 反應(yīng)的溫度和時間也與反應(yīng)是否完全密切相關(guān)，應(yīng)結(jié)合具體制備工藝進行系統(tǒng)的研究。 4）精制過程的控制： 粗品可以采用過濾、超濾、噴霧干燥或者活性炭吸附、重結(jié)晶、干燥等方式進行精制， 可通過監(jiān)測某些雜質(zhì)的情況來控制精制過程。 由于羥乙基淀粉 200/、羥乙基化過程獲得的一系列分子量產(chǎn)品的混合物，制備過程的控制情況決定了產(chǎn)品質(zhì)量情況，所以 建議將生產(chǎn)過程及生產(chǎn)過程的控制作為其質(zhì)量標準的附件，一并用于終產(chǎn)品質(zhì)量的控制。 CDE論文 (中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)雜志 2021年第 9期 ) 《 淺析固體口服制劑的工藝驗證 》 ? 工藝驗證： 旨在為確保 特定的生產(chǎn)工藝 能夠 始終如一 地生產(chǎn)出 符合預(yù)先規(guī)定的質(zhì)量標準及質(zhì)量特性 的產(chǎn)品提供證據(jù)。 ? 包括 187。 工藝驗證方案 187。 工藝驗證報告 實例 : 片劑 處方 :主成分、乳糖、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂 制備工藝 :干粉直接壓片 原輔料過篩 → 原輔料的混合 → 與潤滑劑的混合 → 直接壓片 → 包衣 1 驗證計劃制定者、復(fù)核者、批準者簽字表 2 驗證計劃版本表 3 驗證目標 4 驗證范圍 5 驗證工作各工作小組及其職責(zé)、相關(guān)人員的培訓(xùn) 6 處方信息 7 設(shè)備、檢測方法的情況 8 工藝流程圖、生產(chǎn)過程的控制 9 工藝各步驟的具體操作 10 三批樣品的批生產(chǎn)和過程控制記錄 第一批 第二批 第三批 工藝驗證 方案 11 各單元操作的控制 原輔料 過篩 混合 壓片 包衣 檢驗 包裝 12 終產(chǎn)品檢驗記錄 13 出現(xiàn)的偏離的分析 14 再驗證方案 15 總結(jié)和結(jié)論 重點 : 各單元操作的控制 ? 1) 原輔料過篩 控制指標 : 過篩的開始時間 結(jié)束時間 篩網(wǎng)的目數(shù) 環(huán)境的溫濕度 篩網(wǎng)的完整性 (過篩前和過篩后 ) 關(guān)鍵工藝參數(shù) :粒度