【導(dǎo)讀】因一組疾病或臨床綜合征的總稱。–美國VTE每年650000-700000例；–法國VTE每年100000例；–英格蘭和威爾士VTE每年約65000例；VTE的患病率尚無明確數(shù)據(jù)，且無法確定臨床上無癥狀的。非致死病例的數(shù)量。的40例增至1990年的380例。％和％，另一組報(bào)道深靜脈炎高達(dá)％；–242例肺血管病分類，肺栓塞占肺血管病的第一位；–1997-1999年，21家醫(yī)院診斷急性肺栓塞患者297例；–美國每年約有50000至200000人死于肺栓塞；以上者達(dá)89%，正確治療者92%存活，8%死亡；–未經(jīng)治療的肺栓塞病死率為25%-30%；–右心系統(tǒng)活動(dòng)性血栓的患者，其病死率為35%-47%；依據(jù)肺栓塞發(fā)生前的臨床情況，將肺栓塞分為三大類：。次大面積肺栓塞；6．暈厥，約占13%；雖90％以上的肺栓塞患者可能有呼吸困難，但典型的。肺梗死胸膜性疼痛，呼吸困難和咯血者僅占28％。血漿D—二聚體含量異常增高對(duì)診斷肺栓塞的敏感性在。90％以上，但屬非特異性；小于500μg/L強(qiáng)烈提示無急性肺栓塞，有排除診斷的

　　

【正文】 全。 直接凝血酶抑制劑 比伐盧定 ?靜脈注射后的血漿半衰期為 25分鐘，僅一小部分經(jīng)腎臟排泄。 ?美國 FDA在 2020年批準(zhǔn)應(yīng)用臨床，作為普通肝素和血小板糖蛋白 II b／ IlI a受體拮抗劑的替代藥物應(yīng)用于非高?；颊叩慕?jīng)皮冠脈介入治療。 直接凝血酶抑制劑 阿加曲班 (argatroban) ?合成的左旋精氨酸 (L Larginine)衍生物，是可逆的直接凝血酶抑制劑。 ?靜脈注射給藥后血漿半衰期為 30～ 45 min，需根據(jù) APTT值 (維持在正常值的 ～ ）進(jìn)行用藥劑量調(diào)整。 ?通過肝臟清除，嚴(yán)重肝功能不全患者禁用此藥。 ?適應(yīng)證：嚴(yán)重腎功能不全和 HIT患者抗凝治療。 直接凝血酶抑制劑 希美拉加群 (ximelagatran)和 美拉加群 (melagatran) ?希美拉加群 (ximelagatran， Xim) 是一種合成的直接凝血酶抑制劑。 ?Xim經(jīng)分解為美拉加群 (melagatran， Mel)發(fā)揮抗凝血作用。由于 Mel口服吸收不良，從而研制出 Mel前體藥物 Xim。 Mel可迅速、可逆性和競(jìng)爭(zhēng)性與凝血酶結(jié)合而發(fā)揮抗凝作用。 直接凝血酶抑制劑 希美拉加群 (ximelagatran)和 美拉加群 (melagatran) ?Mel半衰期為 4～ 5 h，約 80 %的美拉加群經(jīng)由腎臟清除。 ?希美拉加群的抗凝效果可以預(yù)測(cè)，而且很少與其他食物或藥物發(fā)生交叉反應(yīng)，所以不需要進(jìn)行抗凝監(jiān)測(cè)。 ?大出血的發(fā)生率與華發(fā)林相似，病人耐受良好。 ?但臨床試驗(yàn)表明本藥肝功能損害發(fā)生率較高，嚴(yán)重者可致急性肝功能衰竭而死亡，目前該藥已退出市場(chǎng)。 直接凝血酶抑制劑 達(dá)比加群酯 ?達(dá)比加群酯是勃林格殷格瀚公司研發(fā)的一種新型、非肽類、競(jìng)爭(zhēng)性、可逆的凝血酶抑制劑。 ?達(dá)比加群酯自身沒有抗凝血酶活性?？诜蘸蠼?jīng)酯酶轉(zhuǎn)化為活性部分達(dá)比加群，產(chǎn)生凝血酶抑制作用。達(dá)比加群酯被制成膠囊劑，以保證在胃 pH值升高時(shí)，仍能被充分吸收。達(dá)比加群血漿半衰期為 14～ 17 h，主要由腎臟清除。 ?根據(jù)以前或正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，使用達(dá)比加群酯，每天 300mg（ 150mg bid）是最佳劑量。 直接凝血酶抑制劑 達(dá)比加群酯 與華法林相比，達(dá)比加群酯有以下特征： ? 抗凝血作用起效快 ? 不受飲食影響 ? 不需要進(jìn)行 INR監(jiān)測(cè) ? 與細(xì)胞色素 P450之間沒有交互作用，藥物相互作用 發(fā)生率低 FXa抑制劑 有人認(rèn)為，選擇性地抑制位于凝血系統(tǒng)上游的凝血因子，可減少出血風(fēng)險(xiǎn)，原因是這樣可以使少量的凝血酶逃避藥物的抑制作用，繼續(xù)發(fā)揮止血活性。由于 FX是凝血共同途徑的起始因子，所以高選擇性的 FXa抑制劑能有效地抑制凝血而降低出血風(fēng)險(xiǎn)。另有假設(shè)認(rèn)為，絲氨酸蛋白酶凝血因子每通過一個(gè)凝血步驟都會(huì)級(jí)聯(lián)放大一次。因此抑制位于凝血系統(tǒng)上游的凝血因子如 FXa，其抗凝效果較直接抑制凝血酶為好。 間接 FXa抑制劑 磺達(dá)肝癸鈉 （ Fondaparinux） ?Fondaparinux是人工合成的戊多糖，被稱為第三代肝素，能特異而快速地與血漿中的抗凝血酶結(jié)合。 ? 這種結(jié)合能使抗凝血酶的構(gòu)象發(fā)生變化，從而使其與 FXa的親和力大大提高。 ? 當(dāng)抗凝血酶與 FX a結(jié)合后， Fondaparinux則從復(fù)合物中解離出來，繼續(xù)與另一個(gè)抗凝血酶結(jié)合，周而復(fù)始，最終這一復(fù)合物通過腎臟清除 。 IIa II 纖維蛋白原 纖維血凝塊 外源性凝血途徑 內(nèi)源性凝血途徑 AT Xa AT AT 磺達(dá)肝癸鈉 Xa 抗凝血酶 磺達(dá)肝癸鈉作用機(jī)制 Adapted with permission from Turpie AGG et al. N Engl J Med. 2020。344:619. 凝血酶 Ephesus試驗(yàn) N = 1817 Pentathlon 2020試驗(yàn) N = 1584 Penthifra試驗(yàn) N = 1250 Pentamaks試驗(yàn) N = 724 總的比值比下降 比值比下降百分比 磺達(dá)肝癸鈉更好 依諾肝素更好 100 80 60 40 20 20 0 40 60 80 100 % % % % % P = 近端深靜脈血栓 總的比值比下降 = % [可信限： ] 磺達(dá)肝癸鈉（ 1次／天、每次 mg） 與依諾肝素在預(yù)防骨科術(shù)后深靜脈血栓時(shí)總體療效的比較：薈萃分析 Turpie et. al. Arch Intern Med 2020: 162: 183340 間接 FXa抑制劑 磺達(dá)肝癸鈉（ Fondaparinux） ?在本品 APTT、 INR，也不影響出血時(shí)間或纖溶活性。 ?磺達(dá)肝癸鈉一般不引起肝素誘導(dǎo)血小板減少癥（ HIT)。 ?本品推薦劑量為每日一次 ，皮下注射給藥，無需根據(jù)體重計(jì)算用量。 ?魚精蛋白不能中和磺達(dá)肝癸鈉。 間接 FXa抑制劑 磺達(dá)肝癸鈉 （ Fondaparinux） ?磺達(dá)肝癸鈉是第一個(gè)經(jīng)美國 FDA（ 2020年）批準(zhǔn)用于防治靜脈血栓的選擇性 FXa抑制劑。 ?今年 9月國內(nèi)上市， Glaxo Welle 公司研發(fā)，商品名：安卓 174。 ； ARIXTR，目前適應(yīng)證：骨科術(shù)后靜脈血栓防治。明年將增加急性冠脈綜合征的適應(yīng)證。 ?ACCP8靜脈血栓治療指南、 歐洲心臟病協(xié)會(huì) 2020年急性肺栓塞診斷治療指南推薦： 磺達(dá)肝癸鈉抗凝指征 ⅠA 類。 間接 FXa抑制劑 — 依達(dá) 肝素 （ Idraparinux) 生物素化依達(dá)肝素（ biotinylated Idraparinux （賽諾菲公司） ?依達(dá)肝素是磺達(dá)肝癸鈉的衍生物 ， 由于 與 抗凝血酶有極高的親和力，使得它的血漿半衰期長(zhǎng)達(dá) 130小時(shí)。 ?因 半衰期長(zhǎng)， 依達(dá) 肝素可每周皮下給藥 1次。 ?由于依達(dá) 肝素 半衰期太長(zhǎng)，存在出血風(fēng)險(xiǎn)較大，因此研發(fā)人員將依達(dá)肝素與生物素整合起來，開發(fā)出 生物素化依達(dá)肝素 ，后者可被親合素中和而中和抗凝作用。 間接 FXa抑制劑 生物素化依達(dá)肝素 （賽諾菲公司） ?生物素化依達(dá)肝素是第一個(gè)長(zhǎng)效的易中和的抗凝藥。 ?它是活化 X因子（因子 Xa）的選擇性抑制劑，通過與抗凝血酶 III（ AT）結(jié)合而發(fā)揮抗凝作用。 ?不需要定期監(jiān)測(cè)抗凝活性，不易受其他藥物或食物的影響，皮下注射 ，每周一次。 ?目前正在進(jìn)行的 van Gogh多中心臨床試驗(yàn)將研究生物素化依達(dá)肝素用于治療和預(yù)防靜脈血栓栓塞的有效性和安全性。 直接 FXa抑制劑 艾吡沙班 (Apixaban) 與利伐沙班 (Rivaroxaban)是兩種新型口服抗凝藥物，它們的抗凝活性不依賴抗凝血酶，可直接結(jié)合于 Xa因子的活性部位而抑制 Xa因子的抗凝血活性。 直接 FXa抑制劑 艾吡希班 (Apixaban 輝瑞） 近期公布了艾吡希班 Ⅱ 期臨床試驗(yàn)的結(jié)果，給予固定口服劑量的艾吡希班與傳統(tǒng)的低分子量肝素及華法林治療相比，有相似的療效和安全性，而不必進(jìn)行抗凝活性監(jiān)測(cè)，更大規(guī)模的 Ⅲ 期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。 直接 FXa抑制劑 利伐沙班 (Rivaroxaban 拜耳） ? 近期公布的 Ⅲ 期臨床試驗(yàn) RECORD3： ? 利伐沙班（與依諾肝素比較）預(yù)防全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓栓塞的效果。 ? 入選了 2531例全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者。 ? 利伐沙班組主要終點(diǎn)事件 (深靜脈血栓形成、非致命性肺栓塞及全因病死率 )減少了 49％ 。 ? 有臨床癥狀的靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)減少了 64％ 。 ? 而出血事件在兩組沒有明顯差別。 ? 該試驗(yàn)結(jié)果使得利伐沙班成為第一個(gè)進(jìn)入臨床應(yīng)用而不需要抗凝監(jiān)測(cè)的口服抗凝藥物。 ? 目前正在進(jìn)行的全球多中心臨床試驗(yàn)：愛因斯坦 DVT評(píng)價(jià)、愛因斯坦 PE評(píng)價(jià) 直接 FXa抑制劑 利伐沙班 (Rivaroxaban 拜耳公司） ?利伐沙班抑制凝血有劑量依賴性，生物利用度為 60%86%，主要通過腎臟途徑排泄，對(duì)細(xì)胞色素 P450無誘導(dǎo)作用。 ?半衰期 912個(gè)小時(shí)。 ?不需要定期監(jiān)測(cè)抗凝活性。 ?不易受其他藥物或食物的影響。 ?每天口服兩次，一次 15mg，持續(xù) 3個(gè)星期，然后改為每天一次，口服 20mg即可。 ?該藥今年 10月已相繼在加拿大、英國和德國上市。 國內(nèi)有望近期上市。 其他新型抗凝藥物 凝血啟動(dòng)抑制劑 以因子 Ⅶa ／組織因子復(fù)合物為靶目標(biāo)的藥物可以抑制凝血反應(yīng)的啟動(dòng)。已達(dá)到 Ⅱ 期臨床試驗(yàn)的此類藥物包括重組組織因子途徑抑制物 (TFPI)、重組線蟲類抗凝肽 (NAPc2)。 其他新型抗凝藥物 內(nèi)源性纖維蛋白溶解活性的調(diào)節(jié) ? 這些抗凝藥物主要包括： ?纖溶酶原激活抑制劑 1(PAI一 1)抑制劑 ?活化的凝血酶激活的纖溶抑制劑 (TAFIa)抑制劑 ?因子 XIIIa抑制劑 ? 目前這些藥物尚處于開發(fā)的早期階段。 國家心肺循環(huán) 肺栓塞和肺動(dòng)脈高壓網(wǎng) : 肺血管病中心工作團(tuán)隊(duì) Thank you