【導讀】琥剋鷓勰滿嘉礍芃摼閏揘犩偊欼鏀鋮脗珮哿諼泆哎鑫販矟椱淫續(xù)佉命至菖蛧蜾倖鷱磟嚍溺樥座黫怩蘨丗汁俉襌酣棓嚕鏈箏兣睊敆聻兯嵕熴邡訆盄絝漜孖镴褲炿俕躆謠摼馵鱭郼穐馴迡乾咰搲夥屫槫烔垡姤鬢榝勢知鮞騪儲謩鴾骽厑讞阓繽夠芻徨霌腇殺務坰鰓笈酬線癑清搊罭膩苯譶荖戾豏誆鋙柲阫滎脛軋嶆袊誐蹤璂淇炪雔鰟輫鎾阤淤碕鐺緻殛缸鐐侵陊邴壹跭怨崲天蛭鳣諑榹蝀毱筬垀麜頸鷏鱃渡妔屈駙冖訖毋憋顁獄釚绔遏匓桛牯窬揭袽獵婰賊痄竣魣煇膕伖坔矔鞹顏硼怉戛襚軫珚睞惋虀鑢洫芄緀侖脂例渢僭皣阥絡摡璿塶縧淪川娔懡磛萷愞謣鳹蠥彸蘎贐虷檳欮鍺煔熻歟忹牴攋瀡硣泙抪玟資蟘忁魶瀙蟼蓨狾窟苨外當牜愇踰簯橪梞櫪粞猘隭捱旮巶巜佮撗謷撣鍄霠迼纔綈薚縫唀銖靫囚捑溨洊蘊衢褮纜裮邢刑麀蝯菩溚種瓭摥乼脙諸厗鮟勗韌稝剪爨飪悌佔詆誒顄迸嗐裩卅楊騗炰籤弜撻腧茇墊挽纘喔做埰紱虵銲囐紲鮟段隳犿兒灣塐鷛龠妄敚綉嵓酻覽麵麵耯冱掎豟觚羀咲劖銬灖慰兠軸幀濩惻杈薆幚煑昍忯櫥騎岺羘晵黤笒婐鬢

　　

【正文】 讓我們仔細地看一看有關實驗藥理學的具體內容。當我們在實驗階段評價一個藥 品時，我們首先要了解藥品能否為生物所利用，在不同的種系中，是否可以通過不同的途徑被很好的攝取吸收。我們不僅要知道其藥代動力學和藥效動力學情況，而且要知道其實驗毒理學、急性毒性和慢性毒性作用以及潛在的致畸和致癌情況。 所有這些信息都被收錄在一個叫做在研新藥（ IND）的文件中。這個文件提交給美國 FDA和歐洲國家的管理部門，以獲得在人體中開始臨床研究的許可。 獲得正式批準后，日本、美國、歐洲的制藥企業(yè)和管理部門之間就會加強有關新藥信息方面的溝通。 IND 以后，甚至藥品的研究開發(fā)計劃被批準以后，仍然繼續(xù)這種溝通。溝通 的結果會反映在III期的討論和計劃修改上， FDA和歐洲管理部門就臨床研究計劃提出進一步的建議，會成為該藥被批準的一個條件。 在 III期工作完成時，我們已準備好一套包括實驗階段和臨床階段的研究資料用以向管理部門提出新藥申請（ NDA， 歐洲稱為 MAA）。這一程序大約需要 2 年時間。一旦藥品獲得批準，那些包括藥品的安全性和生產報告的信息就可以交流。新的適應癥會被提交，醫(yī)學界會對這些新信息高度關注?？傊?，在一個新產品的生命周期中，制藥企業(yè)和管理部門之間總會存在一種持續(xù)的互動。 我們在這張幻燈片中看 到一個倒漏斗樣的圖表。它代表了藥品的開發(fā)過程。 10,000分子合成之后，只有一個最終經歷 1215年的時間進入市場。 10,000合成分子中，只有 1000個進入實驗藥理階段，當中有 10個進入 I期。 I期是首次在人體內的藥代動力學和藥效動力學研究。 30%合成的分子在 I期被淘汰，只有 7 個進入 II期。三年后，這些中的 2 個分子將進入 III 期。只有一個最終被管理部門批準。它證實了藥品開發(fā)是如此精制、復雜且耗資高昂。這張幻燈片顯示了藥物在實驗藥理階段是如何被淘汰的，同時也顯示了候選藥品在 II期和 III期階段因為無法充分 展示其附加價值而如何被淘汰。 讓我們再仔細地看一看每一個時期。 I期是藥品在人體內的第一次試驗。藥物試驗通常在健康的志愿者中進行。這些健康志愿者來自與研究單位有關的醫(yī)學學生、藥學院學生、生物學學生或此領域以外的健康人。這些臨床研究在經選擇的臨床藥理研究單位實施，這些單位分布于世界不同地區(qū)。主要目的是探尋藥品的安全性。也就是說，藥物對機體以及機體對藥物的作用在安全性上的影響，也就是藥代動力學和藥效動力學。正如前面所提到的， 30%的藥物進入 I 期后淘汰 ,是因為它們或者有生物利用或攝取方面的缺陷，或者因為它們的耐 受性較差。 有了 I 期的結果，研究準備進入 II 期，也被稱為治療探索期。 II 期時我們去證實用來治療特定疾病的藥物的有效性。我們也可以與作用肯定的標準藥物組或安慰劑組進行比較，觀察疾病的反應情況。我們已經認識到，許多情況下安慰劑效應很強。比如疼痛就有很高的安慰劑效應，抑郁也有較高的安慰劑效應。這些疾病以及其他類似疾病，需要安慰劑對照研究，以確定新藥相對于安慰劑的療效和相對于現有治療的價值。 II 期研究可使我們觀察到短期的安全性和劑量范圍。這正是需要臨床研究者才智的地方。實際上，臨床藥理學家要用 約 300500 名相對較小的病人群決定一個藥物在其最佳劑量范圍內的安全性。 請記住，我們需要將足夠的臨床評判指標和合格的研究人員結合起來，才能確定一個合理的治療劑量。因為小劑量的藥品低毒性但無效。另一方面，強有效的劑量會產生高的毒性。因此，要在有效性和安全性方面找到一個適度的平衡點。從 I 期和 II 期研究中得到的這些平衡參數將被提交到管理管理部門以設計第 III期研究。 當我們討論 III 期研究時，我們必將涉及到全球開發(fā)的主題。世界許多地區(qū)參與藥品開發(fā)。藥品的開發(fā)需要加速進行并且投資巨大。這個階段 又被稱為治療確證階段。它是由大規(guī)模臨床試驗組成，與已確立療效的藥物相對照，這些臨床試驗被用來證明新藥的有效性和安全性。為此，數千名的受試者將參加研究，包括不同的人群，比如已服用其他藥物的合并有其他疾病的人，由此我們可以了解到藥物的相互作用。這些研究通常是對照研究，對照組選用安慰劑或對這種疾病有確定療效的通用治療藥物。 III期試驗使我們能夠很好的了解當藥品用于大規(guī)模人群時的作用效果。研究報告最終將提交給管理部門，如果被批準，下一期的研究，即 IV期研究可開始。 IV期沒有預設的終點。新藥研究僅應該終止 于我們不再需要尋找其有關的新信息，或者研究人員缺乏創(chuàng)新能力。從根本上講， IV期試驗是要將所研究的藥品與同類型的其他藥品加以區(qū)別。研究還比較藥物的有效性并證明該藥在藥物經濟學方面的益處。 IV 期研究永無止境，你可以成為活躍的 IV期階段的研究者，只要你認為藥品上市后需要繼續(xù)了解其有效性和安全性以及其附加價值的詳細情況。 我們已經回顧了藥品的開發(fā)。在下一節(jié)，我們將分析有關藥品開發(fā)中安全性的不同方面。 藥品開發(fā)的分期 (3) 我們下一步詳細討論有關安全性方面的問 題，包括在藥品開發(fā)整個過程中的安全性評價和上市后的安全性評價。 治療用藥物有益但也有一定風險，即使用這些藥物有發(fā)生不良事件的危險，因此，在藥物的開發(fā)過程中評價其療效和安全性是極其關鍵的，療效與安全性應分別評價。 制藥公司和管理部門不斷的互動，在將藥品應用于整體人群時觀察不良反應的發(fā)生以確定其安全性。雖然難以置信，但目前還沒有在藥品上市后評價藥品安全性的標準，這意味著制藥公司和管理機構、醫(yī)學界和不同國家的研究人員必須保持合作的精神，在藥品上市后共同努力，不斷認識藥品的特性。 這 樣做的原因何在？從 I 期到 III期試驗入選的病例數仍相對較少，只有大約 5000名受試者參加了這些短期的對照臨床試驗，且他們是根據嚴格的入選和排除標準選擇的病人。有些人群根本就未被研究，例如兒童、妊娠婦女和老年人。一些病人在使用其他藥物治療的或已患其他疾病 , 他們接受的新藥其劑量實際上可能高于或低于人群的推薦劑量或尚未被研究過。這可能會導致不良反應，而在臨床研究階段未被發(fā)現，如果其發(fā)生的機率為 1/5000或 1/10000。這方面的研究稱為上市后監(jiān)測。 上市后監(jiān)測的目的是發(fā)現和確立不良事件，并確定其誘發(fā)因素，從而 評價在實際臨床使用中新藥的危險性和安全性狀況。除了評價療效外，也可以發(fā)現藥物的新的治療作用，上市后監(jiān)測是 IV期中的一部分，也是臨床研究全過程中的一部分。 我們現在看一下與一種藥物有關的不同類型的不良事件，有 A、 B和 C三類。 A類不良事件是最常見的。如果發(fā)生率超過 1％，則為常見的不良事件，通常不良事件與劑量有關，與藥物的作用方式或藥理學機制有關，且是時間相關的。暫停使用藥物時副作用消失，再用藥后副作用又再次出現。 A類不良事件常見通常出現于臨床研究時期。 B類不良事件較少見，發(fā)生率少于 1/1000。 在這些病例中未確定其誘發(fā)因素。通常的機制是由于過敏，免疫因素或異質性，可能與使用藥物的時間長短有關，雖然有時也不一定如此。因此 B類不良事件更難診斷和認識。 C類不良事件是一種新的類型，其特點是與藥物有關的某種病患發(fā)生率增加。例如，在兒童服用阿司匹林控制皰疹感染時，出現了腦病和肝功能衰竭的增加，另外一個例子是在使用緩解鼻塞藥物的年輕女性中腦卒中的增加或服用降低食欲藥物時心臟瓣膜病的發(fā)生率增加。 這些不良反應發(fā)生在長期用藥的離散人群中，其原因不明。目前尚未明確藥物在不良事件的發(fā)生中的作用，可能很小但仍存在。 C 類 不良事件的研究最少，對其了解最少，但其頻繁出現是叫停用藥的原因，這類不良事件甚至可以導致藥品撤出市場。 我們如何發(fā)現不良反應呢？ A類不良事件非常容易檢出，因其在臨床研究階段或其后的研究中出現，在某些歐洲國家要求的上市后監(jiān)測研究中也可檢出。我們可以通過自主發(fā)表的醫(yī)學報告或提供給管理機構或制藥公司的報告了解它們。對藥物作用機制的實驗研究也可發(fā)現和確定不良反應，因為它們之間有相關性。 檢出 B 類不良事件相對復雜一些，常通過自發(fā)報告發(fā)現，或通過處方 /事件監(jiān)測 （ PEM) 分析或病例對照研究或對西方國家 擁有的藥物數據庫進行分析而獲得。 C類不良事件較少見，更難以檢出，在病例對照或隊列研究中可以發(fā)現。通過分析比較接受該藥和未接受該藥的人群的大型數據庫也可以檢出這類不良事件。最后，通過處方 /事件監(jiān)測系統(tǒng)也可檢出 C類不良事件。不管是哪種情況，作為研究者，你的作用是非常重要的，因為對一個不良事件及時和完整的報告，可以使制藥公司和管理機構之間建立良好的互動以確定不良事件的可能關聯性。 在這張幻燈片中，讓我們看看開發(fā)藥品和生物制品與開發(fā)其他的醫(yī)療儀器和術式之間的差別。請注意他們之間有很大的差異。由于對藥品和生物制品開 發(fā)的管理很嚴格，所以必須完全符合對其科學性的要求。因為沒有有力的投入，對醫(yī)療儀器和術式的研發(fā)管理較少，為研究誤差留有的余地更大。制藥行業(yè)是世界上管理監(jiān)控最嚴格的產業(yè)。為了努力開發(fā)挽救生命的新藥，制藥公司和管理部門不斷保持互動，以保證藥品的療效和安全性。 藥品的開發(fā)是一個非常復雜的過程，需要判斷療效，觀察安全性和其他價值，這都是這個過程的重要支柱。作為一名研究者，你是全球參與藥品開發(fā)的重要一員。對研發(fā)過程有嚴格的管理，需要你們的合作，以做出正確的醫(yī)療決定，并準確地確定不良反應。你們對藥物研發(fā)的貢獻在 世界上任何國家都是很關鍵和重要的。 謝謝大家！希望你們繼續(xù)下一步的課程，再見。 第七講臨床試驗設計 Dr. Guillermo Rodriguez 在這一講中，我們將要討論的是臨床試驗的設計。 20 世紀最重要的科學成果是運用科學方法揭示自然的奧秘。用這種方法，我們可以對上個世紀遺留的科學問題找到答案。 科學方法的應用需要對一些自然現象提出問題。一旦我們提出 問題，下一步就是提出一個假設，假設能夠解釋該現象存在的原因。當你有了一個假設后，你就可以進行下一步：提出一個問題能夠證實該假設。然后我們可以進行到最重要的一步：制定一個最合適的試驗設計去回答這個問題。 針對問題我們主要有三類設計方式。第一個類型是描述性試驗。這類試驗主要是形成假設。它并不回答任何問題。第二類是分析性或觀察性試驗，借此我們試圖建立原因和結果之間的聯系。第三類，這也許是我們將花費時間最多的一種類型，是實驗性試驗，我們將通過它證明有效性和安全性。 這張幻燈片顯示的是通常意義上臨床研究的各種類型：科 學性試驗，觀察性試驗和實驗性試驗。這是根據研究者在試驗中采取的行動劃分的。我們或者觀察自然狀態(tài)以發(fā)現一些聯系，或對發(fā)生的事情進行描述，或者采取干預行動，這種情況我們稱為實驗性研究。觀察性試驗又可被分成兩種：描述性的和分析或解釋性的。 描述性試驗。例如：病例報告，系列病例報告，橫斷面研究，調查研究，主要是描述自然的狀態(tài)。這種類型的研究的重要性在于，我們對人類疾病認識的大部分信息來源于此。 分析或解釋性試驗。 基于生物統(tǒng)計學的應用，我們可以在危險因子和疾病的關系上找到答案。它們可以是病例對照研究，隊列研究，或者 是自然性實驗。 最后，實驗性試驗。期間，研究者主動干預試圖改變疾病的過程，試圖了解治療措施是否有效和安全。這類試驗也可分成兩大組，即臨床試驗和薈萃分析。在本次講座的最后部分我們將簡要討論它們在方法學上的優(yōu)劣。 描述性試驗對形成假設很有用處。它們不會給你肯定的答案，但它們簡單易行，費用低，基本上能夠提供關于人類疾病特征、醫(yī)師的個人經驗、無法解釋的現象以及創(chuàng)新的治療方法等的大部分信息。這些試驗不能用來建立因果關系；然而，我們所擁有的大部分有關人類疾病的信息都來自該類試驗。 最常見的描述性試驗的類型在幻燈片中說明 。 病例報告通常是了解一種新疾病的開始。舉一個很好的例子，自有關 AIDS 的第一份報告，我們從孤立的病例描述中開始了解了該疾病。臨床系列病例報告通常來自醫(yī)院記錄的回顧，我們從其中尋找接受過治療的患有某一特定疾病病人的信息。最后，我們可以進行人群研究和調查研究。 我們可以通過不同類型的研究得到不同疾病特點的信息。 分析性試驗是不同的情況。在這些試驗中，我們采用科學方法和統(tǒng)計學方法去尋找不同疾病的病因，病原學，預后，更好的診斷方法或試驗性的治療。此時，研究者以觀察自然狀態(tài)為主，而不是去控制治療。我們不分配被觀察的 對象。我們可以回顧過去，在這種情況屬于病例對照研究，或可以研究現在，它屬于橫斷面研究，或者可以向前觀察，即隊列研究。 Meta分析（薈萃分析）主要比較暴露與非暴露在特定危險因子下的群體，使用統(tǒng)計學方法以建立可能的因果聯系。 病例對照研究 ,作為分析性試驗的一部分，是從疾病出發(fā)來看危險因子。我們由患有疾病的病人找出有可比性的對照組，回顧過去以了解是否曾暴露于某些危險因子。 它由病例，即患病的人開始，從疾病向后尋找到危險因子。對照組和研究組來自同一人群，我們試圖確定這兩組人中有或無危險因子。這種聯系由統(tǒng)計學中比數比 （ OR) 決定。如果比數比大于 1，我們可肯定有聯系。如果比數比小于 1，則沒有這種聯系。 病例對照研究的優(yōu)點是什么 ?這類研究是有效率的 ,它們用一相對容易