【正文】 須聯(lián)合起來，促進(jìn)資源資本的利用，以保證研究的巨大進(jìn)展。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)是經(jīng)濟(jì)學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的新興學(xué)科。它正顯得日益重要。由于藥品制造有嚴(yán)格的規(guī)章，它的經(jīng)濟(jì)價值的體現(xiàn)是必須的，但醫(yī)生和公眾對此缺乏認(rèn)識。由于缺乏認(rèn)識而導(dǎo)致的錯誤的理解和觀念，需要我們的努力加以改變。醫(yī)生和公眾應(yīng)了解到，藥品的開發(fā)是如何錯綜復(fù)雜而且充滿了挑戰(zhàn)。盡管藥品已遍布全球，但藥品的銷售分布并不均衡。這張幻燈片可以看到：每出售100美元的藥品，其中大約有85%集中在三個地區(qū)：美國、歐洲和日本。在發(fā)展中國家，拉丁美洲、亞洲和非洲，藥品的銷售只占全球藥品市場的14%。因此，制藥公司的業(yè)務(wù)大部分集中在美國、歐洲和日本。藥品研發(fā)的主要資金來源是私人企業(yè)。一些學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)參與開發(fā)，但真正的研發(fā)工作是通過醫(yī)藥公司來實施的。新藥的發(fā)明主要源于美國和英國的制藥公司。其次是瑞士、德國和日本。過去，日本生產(chǎn)的藥品多在國內(nèi)銷售，后來只有少數(shù)藥品進(jìn)入西方。但是，ICH確定了一項原則：允許來自不同人群的資料共享。我們可以期待，將看到更多的來自日本的新藥。藥品的研究與開發(fā)代價高昂。制藥公司總收益的20%以上要用于藥品的研究。這一百分比高于其他類型的高科技公司，比如太空工業(yè)、電子工業(yè)?？偟膩碚f，后兩類工業(yè)用于研究的經(jīng)費(fèi)只占其銷售額的4%。而制藥公司要花費(fèi)20%以上。為什么研究如此昂貴？因為每合成10000個分子，只有一個能夠制成新藥進(jìn)入市場。因為這一過程需要1215年的時間。因為預(yù)計花費(fèi)需要35億美元。因為需要大約有30005000個受試者參加上市前的研究。Good Pratice in Clinical Research9514 總之，我們可以說：藥品的開發(fā)需要充足的經(jīng)費(fèi)支持，它代價昂貴，耗時很長。在下面的內(nèi)容中，我們將分析藥品開發(fā)的時期。藥品開發(fā)的分期（2）這一部分我們將詳細(xì)講述藥品的開發(fā)。我們將藥品的開發(fā)分成三個階段：基礎(chǔ)研究階段、實驗或動物研究階段、臨床研究階段。臨床研究階段還可進(jìn)一步分成4段：第I期至第IV期?；A(chǔ)研究中大量時間花費(fèi)在分子的合成和尋找。然而，更多的時間將投入到實驗階段和人體的臨床藥理階段。需要特別指出：臨床藥理階段由兩部分組成：治療探索期（I期和II期）和治療確證期（III期和IV期）。在I期試驗中，我們需要觀察機(jī)體對新的分子是如何進(jìn)行處理的，這個過程又稱作藥代動力學(xué)研究。我們還要了解新的分子對機(jī)體所產(chǎn)生的作用，又稱為藥效動力學(xué)研究。此后，我們進(jìn)入第II期。在這期試驗中，我們主要尋找一個合適的劑量，用它與安慰劑或與標(biāo)準(zhǔn)藥品進(jìn)行比較。第III期的研究將擴(kuò)展至另一些人群：老年病人、伴有其他疾病的病人和其他人群。在第III期結(jié)束時，我們將綜合所有的信息，提交給每個國家的管理部門的以便獲得批準(zhǔn)。這個過程需要花費(fèi)1至2年的時間。當(dāng)藥品最終進(jìn)入市場后，開始第IV期試驗。這期試驗的主要目的是進(jìn)一步認(rèn)識新藥的有效性和安全性。第IV期是沒有時間限制的，但如果研究人員缺乏創(chuàng)造力，對產(chǎn)品缺少新知識，會使研究受限。藥品研究，在實驗藥理學(xué)和臨床藥理學(xué)階段都要嚴(yán)格管理。目前，ICH有明確的指南，指出在臨床藥理階段和實驗藥理階段如何評估藥品的安全性，指南也特別指出了如何評估一個新藥在臨床上的有效性。藥品評估的新指南定期發(fā)布, 并說明如何根據(jù)人體不同的發(fā)病機(jī)制設(shè)定相應(yīng)的新藥評價標(biāo)準(zhǔn)。同時也發(fā)布有關(guān)藥品質(zhì)量的指導(dǎo)說明。在GMP方面，也就是開發(fā)階段的后期，即III 期即將結(jié)束時，我們已擁有了一個產(chǎn)品，或多或少地知道了它的有效性和安全性。在這個階段，我們也知道了如何大規(guī)模生產(chǎn)該藥品并在一定時間內(nèi)保證藥品的質(zhì)量。開發(fā)一個藥品所需要的時間在增加。過去是8年開發(fā)一種藥品，現(xiàn)在大約需要15年。這15年中，有6年的時間投入在實驗藥理階段，7年的時間投入在臨床藥理階段，有2年甚至更長的時間是報批期。Good Pratice in Clinical Research9515 隨著越來越多的疾病被人類認(rèn)識，同時作為一個藥品其治療以外的價值也被更好的了解，臨床藥理學(xué)時期在延伸。因此，我們所面臨的挑戰(zhàn)是：如何在最短的時間內(nèi)開發(fā)一個藥品，因為，藥品的專利在實驗藥理研究的開始階段已經(jīng)生效。專利保護(hù)期持續(xù)1820年。在此期間，沒有其他人被允許生產(chǎn)這種藥品。因此，藥品開發(fā)和管理當(dāng)局對藥品的批準(zhǔn)過程要快馬加鞭，以使產(chǎn)品在最短的時間內(nèi)進(jìn)入市場。讓我們仔細(xì)地看一看有關(guān)實驗藥理學(xué)的具體內(nèi)容。當(dāng)我們在實驗階段評價一個藥品時，我們首先要了解藥品能否為生物所利用，在不同的種系中，是否可以通過不同的途徑被很好的攝取吸收。我們不僅要知道其藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)情況，而且要知道其實驗毒理學(xué)、急性毒性和慢性毒性作用以及潛在的致畸和致癌情況。所有這些信息都被收錄在一個叫做在研新藥（IND）的文件中。這個文件提交給美國FDA和歐洲國家的管理部門，以獲得在人體中開始臨床研究的許可。獲得正式批準(zhǔn)后，日本、美國、歐洲的制藥企業(yè)和管理部門之間就會加強(qiáng)有關(guān)新藥信息方面的溝通。IND以后，甚至藥品的研究開發(fā)計劃被批準(zhǔn)以后，仍然繼續(xù)這種溝通。溝通的結(jié)果會反映在III期的討論和計劃修改上，F(xiàn)DA和歐洲管理部門就臨床研究計劃提出進(jìn)一步的建議，會成為該藥被批準(zhǔn)的一個條件。在III期工作完成時，我們已準(zhǔn)備好一套包括實驗階段和臨床階段的研究資料用以向管理部門提出新藥申請（NDA，歐洲稱為MAA）。這一程序大約需要2年時間。一旦藥品獲得批準(zhǔn)，那些包括藥品的安全性和生產(chǎn)報告的信息就可以交流。新的適應(yīng)癥會被提交，醫(yī)學(xué)界會對這些新信息高度關(guān)注?？傊?，在一個新產(chǎn)品的生命周期中，制藥企業(yè)和管理部門之間總會存在一種持續(xù)的互動。我們在這張幻燈片中看到一個倒漏斗樣的圖表。它代表了藥品的開發(fā)過程。10,000分子合成之后，只有一個最終經(jīng)歷1215年的時間進(jìn)入市場。10,000合成分子中，只有1000個進(jìn)入實驗藥理階段，當(dāng)中有10個進(jìn)入I期。I期是首次在人體內(nèi)的藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)研究。30%合成的分子在I期被淘汰，只有7個進(jìn)入II期。三年后，這些中的2個分子將進(jìn)入III期。只有一個最終被管理部門批準(zhǔn)。它證實了藥品開發(fā)是如此精制、復(fù)雜且耗資高昂。這張幻燈片顯示了藥物在實驗藥理階段是如何被淘汰的，同時也顯示了候選藥品在II期和III期階段因為無法充分展示其附加價值而如何被淘汰。Good Pratice in Clinical Research9516 讓我們再仔細(xì)地看一看每一個時期。I期是藥品在人體內(nèi)的第一次試驗。藥物試驗通常在健康的志愿者中進(jìn)行。這些健康志愿者來自與研究單位有關(guān)的醫(yī)學(xué)學(xué)生、藥學(xué)院學(xué)生、生物學(xué)學(xué)生或此領(lǐng)域以外的健康人。這些臨床研究在經(jīng)選擇的臨床藥理研究單位實施，這些單位分布于世界不同地區(qū)。主要目的是探尋藥品的安全性。也就是說，藥物對機(jī)體以及機(jī)體對藥物的作用在安全性上的影響，也就是藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)。正如前面所提到的，30%的藥物進(jìn)入I 期后淘汰,是因為它們或者有生物利用或攝取方面的缺陷，或者因為它們的耐受性較差。有了I期的結(jié)果，研究準(zhǔn)備進(jìn)入II期，也被稱為治療探索期。II期時我們?nèi)プC實用來治療特定疾病的藥物的有效性。我們也可以與作用肯定的標(biāo)準(zhǔn)藥物組或安慰劑組進(jìn)行比較，觀察疾病的反應(yīng)情況。我們已經(jīng)認(rèn)識到，許多情況下安慰劑效應(yīng)很強(qiáng)。比如疼痛就有很高的安慰劑效應(yīng)，抑郁也有較高的安慰劑效應(yīng)。這些疾病以及其他類似疾病，需要安慰劑對照研究，以確定新藥相對于安慰劑的療效和相對于現(xiàn)有治療的價值。II 期研究可使我們觀察到短期的安全性和劑量范圍。這正是需要臨床研究者才智的地方。實際上，臨床藥理學(xué)家要用約300500名相對較小的病人群決定一個藥物在其最佳劑量范圍內(nèi)的安全性。請記住，我們需要將足夠的臨床評判指標(biāo)和合格的研究人員結(jié)合起來，才能確定一個合理的治療劑量。因為小劑量的藥品低毒性但無效。另一方面，強(qiáng)有效的劑量會產(chǎn)生高的毒性。因此，要在有效性和安全性方面找到一個適度的平衡點。從I期和II期研究中得到的這些平衡參數(shù)將被提交到管理管理部門以設(shè)計第III期研究。當(dāng)我們討論III期研究時，我們必將涉及到全球開發(fā)的主題。世界許多地區(qū)參與藥品開發(fā)。藥品的開發(fā)需要加速進(jìn)行并且投資巨大。這個階段又被稱為治療確證階段。它是由大規(guī)模臨床試驗組成，與已確立療效的藥物相對照，這些臨床試驗被用來證明新藥的有效性和安全性。為此，數(shù)千名的受試者將參加研究，包括不同的人群，比如已服用其他藥物的合并有其他疾病的人，由此我們可以了解到藥物的相互作用。這些研究通常是對照研究，對照組選用安慰劑或?qū)@種疾病有確定療效的通用治療藥物。III期試驗使我們能夠很好的了解當(dāng)藥品用于大規(guī)模人群時的作用效果。研究報告最終將提交給管理部門，如果被批準(zhǔn)，下一期的研究，即IV期研究可開始。IV期沒有預(yù)設(shè)的終點。新藥研究僅應(yīng)該終止于我們不再需要尋找其有關(guān)的新信息，Good Pratice in Clinical Research9517 或者研究人員缺乏創(chuàng)新能力。從根本上講，IV期試驗是要將所研究的藥品與同類型的其他藥品加以區(qū)別。研究還比較藥物的有效性并證明該藥在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)方面的益處。IV期研究永無止境，你可以成為活躍的IV期階段的研究者，只要你認(rèn)為藥品上市后需要繼續(xù)了解其有效性和安全性以及其附加價值的詳細(xì)情況。我們已經(jīng)回顧了藥品的開發(fā)。在下一節(jié)，我們將分析有關(guān)藥品開發(fā)中安全性的不同方面。藥品開發(fā)的分期(3)我們下一步詳細(xì)討論有關(guān)安全性方面的問題，包括在藥品開發(fā)整個過程中的安全性評價和上市后的安全性評價。治療用藥物有益但也有一定風(fēng)險，即使用這些藥物有發(fā)生不良事件的危險，因此，在藥物的開發(fā)過程中評價其療效和安全性是極其關(guān)鍵的，療效與安全性應(yīng)分別評價。制藥公司和管理部門不斷的互動，在將藥品應(yīng)用于整體人群時觀察不良反應(yīng)的發(fā)生以確定其安全性。雖然難以置信，但目前還沒有在藥品上市后評價藥品安全性的標(biāo)準(zhǔn)，這意味著制藥公司和管理機(jī)構(gòu)、醫(yī)學(xué)界和不同國家的研究人員必須保持合作的精神，在藥品上市后共同努力，不斷認(rèn)識藥品的特性。這樣做的原因何在？從I期到III期試驗入選的病例數(shù)仍相對較少，只有大約5000名受試者參加了這些短期的對照臨床試驗，且他們是根據(jù)嚴(yán)格的入選和排除標(biāo)準(zhǔn)選擇的病人。有些人群根本就未被研究，例如兒童、妊娠婦女和老年人。一些病人在使用其他藥物治療的或已患其他疾病, 他們接受的新藥其劑量實際上可能高于或低于人群的推薦劑量或尚未被研究過。這可能會導(dǎo)致不良反應(yīng)，而在臨床研究階段未被發(fā)現(xiàn)，如果其發(fā)生的機(jī)率為1/5000或1/10000。這方面的研究稱為上市后監(jiān)測。上市后監(jiān)測的目的是發(fā)現(xiàn)和確立不良事件，并確定其誘發(fā)因素，從而評價在實際臨床使用中新藥的危險性和安全性狀況。除了評價療效外，也可以發(fā)現(xiàn)藥物的新的治療作用，上市后監(jiān)測是IV期中的一部分，也是臨床研究全過程中的一部分。我們現(xiàn)在看一下與一種藥物有關(guān)的不同類型的不良事件，有A、B和C三類。A類不良事件是最常見的。如果發(fā)生率超過1％，則為常見的不良事件，通常不良事件與劑量有關(guān)，與藥物的作用方式或藥理學(xué)機(jī)制有關(guān)，且是時間相關(guān)的。暫停使用藥Good Pratice in Clinical Research9518 物時副作用消失，再用藥后副作用又再次出現(xiàn)。A類不良事件常見通常出現(xiàn)于臨床研究時期。B類不良事件較少見，發(fā)生率少于1/1000。在這些病例中未確定其誘發(fā)因素。通常的機(jī)制是由于過敏，免疫因素或異質(zhì)性，可能與使用藥物的時間長短有關(guān)，雖然有時也不一定如此。因此B類不良事件更難診斷和認(rèn)識。C類不良事件是一種新的類型，其特點是與藥物有關(guān)的某種病患發(fā)生率增加。例如，在兒童服用阿司匹林控制皰疹感染時，出現(xiàn)了腦病和肝功能衰竭的增加，另外一個例子是在使用緩解鼻塞藥物的年輕女性中腦卒中的增加或服用降低食欲藥物時心臟瓣膜病的發(fā)生率增加。這些不良反應(yīng)發(fā)生在長期用藥的離散人群中，其原因不明。目前尚未明確藥物在不良事件的發(fā)生中的作用，可能很小但仍存在。C類不良事件的研究最少，對其了解最少，但其頻繁出現(xiàn)是叫停用藥的原因，這類不良事件甚至可以導(dǎo)致藥品撤出市場。我們?nèi)绾伟l(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)呢？A類不良事件非常容易檢出，因其在臨床研究階段或其后的研究中出現(xiàn)，在某些歐洲國家要求的上市后監(jiān)測研究中也可檢出。我們可以通過自主發(fā)表的醫(yī)學(xué)報告或提供給管理機(jī)構(gòu)或制藥公司的報告了解它們。對藥物作用機(jī)制的實驗研究也可發(fā)現(xiàn)和確定不良反應(yīng)，因為它們之間有相關(guān)性。檢出B類不良事件相對復(fù)雜一些，常通過自發(fā)報告發(fā)現(xiàn)，或通過處方/事件監(jiān)測（PEM)分析或病例對照研究或?qū)ξ鞣絿覔碛械乃幬飻?shù)據(jù)庫進(jìn)行分析而獲得。C類不良事件較少見，更難以檢出，在病例對照或隊列研究中可以發(fā)現(xiàn)。通過分析比較接受該藥和未接受該藥的人群的大型數(shù)據(jù)庫也可以檢出這類不良事件。最后，通過處方/事件監(jiān)測系統(tǒng)也可檢出C類不良事件。不管是哪種情況，作為研究者，你的作用是非常重要的，因為對一個不良事件及時和完整的報告，可以使制藥公司和管理機(jī)構(gòu)之間建立良好的互動以確定不良事件的可能關(guān)聯(lián)性。在這張幻燈片中，讓我們看看開發(fā)藥品和生物制品與開發(fā)其他的醫(yī)療儀器和術(shù)式之間的差別。請注意他們之間有很大的差異。由于對藥品和生物制品開發(fā)的管理很嚴(yán)格，所以必須完全符合對其科學(xué)性的要求。因為沒有有力的投入，對醫(yī)療儀器和術(shù)式的研發(fā)管理較少，為研究誤差留有的余地更大。制藥行業(yè)是世界上管理監(jiān)控最嚴(yán)格的產(chǎn)業(yè)。為Good Pratice in Clinical Research9519 了努力開發(fā)挽救生命的新藥，制藥公司和管理部門不斷保持互動，以保證藥品的療效和安全性。藥品的開發(fā)是一個非常復(fù)雜的過程，需要判斷療效，觀察安全性和其他價值，這都是這個過程的重要支柱。作為一名研究者，你是全球參與藥品開發(fā)的重要一員。對研發(fā)過程有嚴(yán)格的管理，需要你們的合作，以做出正確的醫(yī)療決定，并準(zhǔn)確地確定不良反應(yīng)。你們對藥物研發(fā)的貢獻(xiàn)在世界上任何國家都是很關(guān)鍵和重要的。謝謝大家！希望你們繼續(xù)下一步的課程，再見。Good Pratice in Clinical Research9520 第七講臨床試驗設(shè)計 Rodriguez在這一講中，我們將要討論的是臨床試驗的設(shè)計。20世紀(jì)最重要的科學(xué)成果是運(yùn)用科學(xué)方法揭示自然的奧秘。用這種方法，我們可以對上個世紀(jì)遺留的科學(xué)問題找到答案?？茖W(xué)方法的應(yīng)