【導(dǎo)讀】農(nóng)藥的重要中間體，超高效磺酰脲除草劑等都需要2-氨基嘧啶類化合物。本課題研究的內(nèi)容是2,6-二氟-4-氨基嘧啶的合成。首先氟化鉀與環(huán)丁砜減壓蒸餾。除水，然后加入2,4,6-三氯嘧啶，合成三氟嘧啶。二氟-4-氨基嘧啶。通過考察摩爾配比，反應(yīng)時(shí)間，溫度，壓力等因素，以提高2,6-. 為了提高產(chǎn)品的產(chǎn)率，通過對(duì)文獻(xiàn)的參考和實(shí)驗(yàn)變量的分。的產(chǎn)率最高為78%。最終產(chǎn)物和中間產(chǎn)物用氫譜、質(zhì)譜進(jìn)行了表征。

　　

【正文】 并不具有鹵素原子具有的普遍反應(yīng)性。我們開展的有關(guān)帶有 2,4,6 三氟嘧啶 (示意圖 1)的氮親核物質(zhì)的研究提供了多種多取代嘧啶。 有 人認(rèn)為相比 1，在親核取代反應(yīng)中 2,4,6 三氟嘧啶 (2)更具反應(yīng)性。為確定 2 的化學(xué)行為，我們選擇用一系列的胺對(duì) 2 進(jìn)行親核取代開始我們的研究。此類反應(yīng)的一個(gè)較早期的研究實(shí)例是 2 與氨的反應(yīng)，反應(yīng)后主要單基取代產(chǎn)物為含有少量 4氨結(jié)構(gòu)異構(gòu) 4 的 2氨 4,6二氟嘧啶 (3)(示意圖 1)。最近的一項(xiàng)關(guān)于 2 與氨基酸的反應(yīng)確定了2位取代與 4 位取代的優(yōu)先比為 3:1。這些研究結(jié)果與對(duì) 1 的取代中 2 位和 4 位之間的反應(yīng)性形成了鮮明對(duì)比。較為有趣的是化合物 2 中 5 位置的甲基的出現(xiàn)可徹底逆轉(zhuǎn)產(chǎn)品的這一比率，即成為 4 位取代。 將 2 用于親核 取代反應(yīng)中的實(shí)例整體缺乏的原因在于這一嘧啶的成本較高，并且認(rèn)為化學(xué)性與 1 的類似?；谖墨I(xiàn)和我們對(duì) 1 的反應(yīng)的研究，我們對(duì) 2 與多種選定的氮親和物質(zhì)的反應(yīng)進(jìn)行了初步研究。我們選擇了 1 中曾經(jīng)使用的一些有代表性的親和試劑以便可以與 2 進(jìn)行對(duì)比。 與氨的反應(yīng) 之前將氨置于酒精中使其在 0oC 下進(jìn)行反應(yīng)的研究工作提供了 3 和 4 的混合物，總體得率為 74%。分離得到 3，得率為 56%；而 4 以副產(chǎn)物的形式得到，得率為 8%(示意圖 1)。為進(jìn)行雙取代反應(yīng)需將溫度升高至 100oC。這后一行為與觀察的 1 的反應(yīng)相同，反應(yīng)中，供電子氨取代基的出現(xiàn) 使得連續(xù)取代變得更困難。我們開展的試驗(yàn)步驟如下：將氨浸泡在含有 2 的甲醇中，使其在冰浴溫度下反應(yīng)，然后在室溫下攪拌一宿。令人驚奇的是，僅得到 25%的 3 和 4 的混合物。分離出的主要成分為 2,4二氨基 6氟嘧啶 (5)(67%)。在該溶劑中無需加熱反應(yīng)物使其回流發(fā)生雙取代反應(yīng)。使用這兩種溶劑 (乙醇和甲醇 )得到的結(jié)果的差異可能是甲醇的極性較高所致。采用相同的試驗(yàn)步驟，但是將溶劑換為極性較小的二氧己環(huán)，反應(yīng)得到 3 和 4 的比例為 4:1，用 H 譜測定的得率為 81%，并且雙取代反應(yīng)較少或根本沒發(fā)生?；衔?3 和 4 可通過柱層析法分 開。因此，似乎是使用極性較小的溶劑可更好地控制簡單的一元胺嘧啶的形成，并 18 可確保多數(shù)為 2 位取代的同分異構(gòu)物。 與乙醇胺的反應(yīng) 作為與氨反應(yīng)的反應(yīng)性研究的一個(gè)延伸，我們?cè)囍剿?2 與烷基胺的反應(yīng)。在之前的一份報(bào)告中，化合物 1 用乙醇胺處理后得到到 4 位單基取代產(chǎn)物和 2 位單基取代產(chǎn)物的混合物，二者的比例為 3:1，總體得率為 77%?；趯?duì) 2 與氨反應(yīng)的研究結(jié)果，對(duì)比 2 與乙醇胺的反應(yīng)是有益的。因此使 2 與等量的乙醇胺在乙醇中反應(yīng)，并在室溫下攪拌一宿，得到 6 和 7 的混合物，二者的比例為 ~2:1，用 H 譜測得得率為 91%(示意圖 1）。 盡管此同分異構(gòu)體的比例不如氨的高，但是卻再次觀察到了 2 位取代產(chǎn)物的優(yōu)先性。通過柱層析法得到純凈的 6，通過 1H 和 13C 對(duì)該化合物進(jìn)行特征化。 盡管 1H 光譜較為直接并且符合指定的結(jié)構(gòu)， 13C 光譜卻不是那么顯著。而 5 位的碳原子實(shí)際上是三聯(lián)體，其表明在位置 2 上發(fā)生了取代反應(yīng)，但是有兩組代表了C4 和 C6 的信號(hào)。因此 下的成對(duì)物中的一個(gè)歸屬于 C6，而 下的成對(duì)物種的一個(gè)歸屬于 C4。因我們已有很好的證據(jù)可證明乙醇胺取代發(fā)生在 C2上，我們假定酒精質(zhì)子和 N3 之間的分子內(nèi)氫鍵結(jié)合在 C4 和 C6 位置生成不同的電子環(huán)境導(dǎo)致了 C4 和 C6 的不同。作為對(duì)這一可能性的證明，將樣品的溫度升高至100oC 兩組信號(hào)合并為一個(gè)，為 的成對(duì)物中的一個(gè)。 因?yàn)榱伺c之前報(bào)告的類似氯衍生物的化學(xué)性進(jìn)行比較選擇了乙醇胺衍生物 6，我們對(duì)重新研究可比較氯衍生物， 4,6二氯 2(2羥乙基 )嘧啶的 13C 光譜比較感興趣。研究發(fā)現(xiàn)后一化合物的 13C 光譜具有類似的光譜行為，盡管沒有碳 氟偶聯(lián)。發(fā)現(xiàn) C4和 C6 的信號(hào)分別為 和 。再次用分子內(nèi)氫鍵結(jié)合加以解釋。將該樣品加熱至 90oC 使得這兩個(gè)信號(hào)合并為一個(gè) 的信號(hào)。然而，我們不能夠從6 中徹底分離出 7 以對(duì) 7 進(jìn)行特征化。 與苯胺的反應(yīng) 最后，我們決定探索 2 與苯胺的反應(yīng)。最近我們報(bào)道了 1 與多種苯胺的反應(yīng)，并發(fā)現(xiàn)僅可在位置 4(主要，如果不是專門的 )上發(fā)生單基取代反應(yīng)。苯胺與 2 的反應(yīng)可提供氯與氟取代基之間的反應(yīng)性的一個(gè)很好的對(duì)比。有人提出嘧啶環(huán)上的氟發(fā)生親核取代反應(yīng)的反應(yīng)性是相應(yīng)的氯的 60100 倍。嘧啶環(huán)上的較少數(shù)量的氟發(fā)生親核取代反應(yīng)，而且芳胺不發(fā)生親核取代反應(yīng)。 通過將碳酸鈉溶解在乙醇中，并在室溫或回流溫度下攪拌一宿研究 了 2 與苯胺的初始反應(yīng)。在回流條件下，得到了單基取代苯胺基產(chǎn)物 (對(duì)應(yīng)于 8 和 9)，盡管發(fā)現(xiàn)伴隨有乙氧基對(duì)第二個(gè)氟的取代反應(yīng)。然而，室溫下進(jìn)行的反應(yīng)得到了 4 位取代的同分異構(gòu)體 9(主要成分 )和 2 位取代的同分異構(gòu)體 8(次要成分 )。二者的比例為 2:1，類似的與 1 的反應(yīng)中得到的二者的比例為 9:1。毋庸置疑，氟取代基較高的反應(yīng)性導(dǎo)致反 19 應(yīng)選擇性降低。 13C 光譜提供了命名為 9 的結(jié)構(gòu)的最好的證據(jù)。因與鄰近的 6 位上氟取代基的偶聯(lián)， C5 上的碳原子被強(qiáng)烈偶合表現(xiàn)為一個(gè)成對(duì)物 (86ppm)。 2 位取代的同分異構(gòu)體 8可描述為 C5 碳原子 的一個(gè)三聯(lián)體，鄰近位置 4 和 6 上的兩個(gè) CF 鍵?；衔?2 的C5 碳原子上也有一個(gè)此類三聯(lián)體 (92ppm)。 為解決高溫下溶劑分解的問題，用二氧己環(huán)作為溶劑。采用此方法得到同分異構(gòu)體 8 和 9 的混合物，并且得率較為合理而且溶劑未發(fā)生分解。 總之，即使在較低溫度下， 2,4,6 三氟嘧啶 (2)也可很容易地與多種中性親和物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)。單基取代的同分異構(gòu)體 (用為 4 位取代和 2 位取代表示 )的比例不如類似的與 2,4,6 三氟嘧啶 (1)反應(yīng)中的二者的比例大。 實(shí)驗(yàn) 熔點(diǎn)未加以調(diào)整。用 Thomas Hoover 儀在開口毛細(xì)管 中測定熔點(diǎn)。用 QE300 NMR光譜儀或核磁共振譜儀在 300MHz 和 75MHz 下可分別得到 1H 和 13C 光譜。用 Varian Inova 500MHz 光譜儀在 125MHz 下可得到化合物 6 的一些 13C 光譜。報(bào)告時(shí)，所有數(shù)值單位為相對(duì)于 TMS 的 ppm。峰面積的相對(duì)積分與指定的結(jié)構(gòu)一致。在田納西州諾克斯維爾的加爾布雷斯實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行了元素分析。用 n己烷 /乙酸乙酯混合物作為洗提液對(duì)硅膠 (Mallinckrodt60200 篩 )進(jìn)行了柱層析。 2氨基 4,6二氟嘧啶 (3)和 4氨基 2,6 二氟嘧啶 (4) (a)用甲 醇作為溶劑 向盛有在冰浴中冷藏的乙醇 (10ml，含有 1mmol2,4,6三氟嘧啶 (20))的燒瓶中加入過量無水氨。添加氨后，將燒瓶及其內(nèi)置物的溫度升高至室溫并攪拌一宿。用柱層析法對(duì)在減壓條件下蒸發(fā)溶劑后得到的殘余物進(jìn)行提純。用 1H 測定初餾分 (25%)為 3和 4 的混合物。通過與報(bào)道的 MP 和 1H 對(duì)比，確定二級(jí)餾分 (67%)為 2,4二氨基 6氟嘧啶 (5)。 (b)用二氧己環(huán)作為溶劑 試驗(yàn)步驟同上，溶劑換為二氧己環(huán)。采用類似的方式得到 3 和 4 的混合物 (得率 20 為 81%)，如用 1H 所測定的，二者的比例為 4:1。通過柱層 析可得到純凈的 3 和 4。這些研究任務(wù)以與 1H 文獻(xiàn)記錄值的對(duì)比為基礎(chǔ)。 4,6二氟 (2羥乙胺基 )4,6二氟嘧啶 (6) 向含有 2,4,6三氟嘧啶 (2)(； )的乙醇 (10ml)溶液 (冷卻至 78oC)中逐滴加入溶解在乙醇 (10mL)中的 2氨基乙醇 (； )，該過程持續(xù) 15min。將混合物的溫度升高至室溫并攪拌一宿。待溶劑蒸發(fā)后，用色譜法分析得到的殘余物。最后得到的主要產(chǎn)物 6()為奶油色固體，得率為 65%，可在 1023oC 下融化； 1H(二甲亞砜 d6)： δ (t， 2H， CH2NH)， (t， 2H， OCH2)， (t， 1H， HO)， (s，1H，嘧啶 C5)， (t， 1H， NH)； 13C(二甲亞砜 d6)： ,(t)， (dd)，(dd)。 分析，計(jì)算。對(duì)于乙酸乙酯： C， ； H， ； N， 。發(fā)現(xiàn)： C， ；H， ； N， 。 2,4二氟 6苯胺嘧啶 (9) 將苯胺 ()、 2,4,6三氟嘧啶 (2)()和 碳酸鈉 ()置于乙醇 (20ml)中，將混合物在室溫下攪拌 22h。加入同等體積的水，通過過濾收集形成的固體，用水洗滌并干燥得到各組分的混合物。通過柱層析得到主要產(chǎn)物 2,4二氟 6苯胺嘧啶(9)(50%)， mp1279oC； 1H(二甲亞砜 d6)： δ (s， 1H，嘧啶 C5)， (t， 1H，苯基C4)， (t， 2H，苯基 C3， 5)， (d， 2H，苯基 C2,6)， (s， 1H， NH)； 13C(二甲亞砜 d6)： δ 86(d)， 122,125,130,139,(dd)， 166(t)， (dd)。 21 附錄二 外文文獻(xiàn) 22 23