【導讀】藥物多是來自天然產(chǎn)物、天然產(chǎn)物的有效成分（提取物）和人工合成品。生理、生化及病理過程提供實驗資料。新藥開發(fā)是一個非常嚴格而復雜的過程。為了確保藥物對患者的療效和安全，必須依據(jù)。國家對新藥的審批與管理法規(guī)，按程序規(guī)范地對新藥進行科學實驗研究。急、慢性毒性觀察。臨床研究新藥的臨床試驗按Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期進行。全書共52卷，約190萬字，在國際上有七種文字譯本流傳。指藥物對機體細胞間的初始作用，是分子反應機制。是藥物作用的結果，是機體反應的表現(xiàn)。凡不符合用藥目的并為患者帶來不適或普通勞動者的有害反應。的不良反應難于恢復，稱為藥源性疾病，如鏈霉素引起的耳聾。功能紊亂與組織病理損害，應該心理避免。變態(tài)反應為一類免疫反應，常見于過敏體質病人。變態(tài)反應的發(fā)生率與藥物劑。量無關，其癥狀類似。藥理效應采用全或無、陽性或陰性表示，稱為質反應。細胞信號轉民的一類物質。高度親加力多數(shù)配體在nm/L，濃度即可引起細胞的生物效應。

　　

【正文】 與難點 ：硫脲類及碘劑的作用機制與臨床應用 一、甲狀腺激素 臨床應用于下述甲狀腺激素減少的疾??； （ 1）呆小病。 （ 2）黏液性水腫。 （ 3）單純性甲狀腺腫。 二、抗甲狀腺藥 （一）硫脲類 藥物有甲硫氧嗜啶、丙硫氧嗜啶、甲硫咪唑、卡比馬唑。 藥理作用及機制 （ 1）抑制甲狀腺素的合成 抑制甲狀腺過氧化物酶所中介的酪氮酸的碘化及 偶聯(lián)，使氧化碘不能與甲狀腺球蛋白經(jīng)合，從而抑制甲狀腺激還鄉(xiāng)團的生物合成。 （ 2）丙硫氧嘧啶還能抑制外周組織 T4轉化為 T3，迅速降低血中活性較強的 T1，故在重癥甲亢、甲亢危象時首選該藥。 （ 3）免疫抑制作用 輕度抑制免疫球蛋白生成，因甲亢的發(fā)病與自體免疫機制異常有關，故有一定的病因治療作用。 臨床應用 （ 1）甲亢的內(nèi)科治療。 （ 2）甲狀腺次全切除的術前準備。 （ 3）甲狀腺危象的治療 （二）碘及碘化物 藥理作用 （ 1）合成甲狀腺激素的原料 （ 2）大劑量抑制蛋白水解酶，抑制了 T T4的釋放。 （ 3）大 劑量還能抑制甲狀腺激素的合成。 臨床應用 （ 1）小劑量用于治療單純甲狀腺腫。 （ 2）大劑量用于甲狀腺機能亢進的手術前準備。 （ 3）大劑量用于甲狀腺危象的治療。 注意：碘是合成甲狀腺激素的原料，可用于甲狀腺機能亢進的術前準備與甲狀腺危象的治療的原因： （ 1）大劑量的碘產(chǎn)生抗甲狀腺作用，因其抑制了蛋白水解酶，使 T T4不能和球蛋白解離釋放出來，降低了 T T4 血濃度。 （ 2）大劑量碘還能抑制甲狀腺激素的合成。 （ 3）用藥后使甲狀腺組織退化、血管減少，腺體縮小變硬，利于手術是行及減少出血。 第三十二章 胰島素及口服降血糖藥 重點與難點 ：胰島素作用機制 胰島素及口服素降血糖藥的臨床應用 一、胰島素 分類 短效：正規(guī)胰島素。 中效：低精蛋白鋅胰島素，珠蛋白鋅胰島素。 長效：精蛋白鋅胰島素。 正規(guī)胰島素既可靜脈給藥也可皮下注射，其他中長效胰島素均為皮下注射。 降血糖作用及作用機制 增加葡萄糖的轉運，加速葡萄糖的氧化和酵解，促進糖原的合成和貯存，抑制糖原分解和異生而降低血糖。 作用機制： （ 1）誘導第二信使形成。 （ 2）與 α 亞單位經(jīng)合，激活酪氮酸蛋白激酶，催化相應蛋白磷酸化，因而啟動了磷酸化的連鎖反應 。 （ 3）使葡萄糖載體蛋白和其他蛋白從胞內(nèi)重新分布到細胞膜，從而加速葡萄糖的轉運。 臨床應用 是治療胰島素依賴型糖尿病（ IDDM）的惟一藥物，以胰島素缺乏的各型糖尿病均有效。 （ 1）重癥糖尿?。?IDDM）。 （ 2）非胰島素依賴型糖尿?。?NIDDM）經(jīng)飲食及口服降血糖藥未能控制者。 （ 3）糖尿病發(fā)生急性和嚴重并發(fā)癥者。 （ 4）合并嚴重感染、消耗性疾病、高熱、妊娠、創(chuàng)傷及手術的各型糖尿病。 不良反應 （ 1）變態(tài)反應 偶致過敏性休克。 （ 2）低血糖癥 嚴重者可致昏迷、驚厥及休克。 （ 3）胰島素耐受性 包括急性耐受和慢性耐受?？赡苁怯捎隗w內(nèi)產(chǎn)生了抗胰島素抗體，或胰島素受體量減少，亦可能是靶細胞上葡萄糖轉運系統(tǒng)失常所致。 二、磺酰脲類 藥物有甲苯磺西脲、氯磺丙脲、格列本脲等。 藥理作用及機制 刺激胰島 β 細胞磺酰脲受體，阻滯 ATP 敏感的鉀通道，使細胞膜去極化并增強鈣通道的開放，胞內(nèi) Ca2+濃度增加，觸發(fā)胞葉作用和促進胰島素釋放。 臨床應用 （ 1）糖尿病 用于胰島功能尚存的 NIDDM 且單用飲食控制無效者 （ 3）尿崩癥 選用氯磺丙脲，促進抗利尿激素的分泌。 三、雙胍類 藥物有甲福明、苯乙福明。 藥理作用 降血糖機制可能是降低食物吸收及糖原異生、促進組織攝取葡萄糖等。 臨床應用 輕癥糖尿病，尤適于肥胖者及單用飲食無效者。 第三十三章 影響其他代謝的藥物（自學） 第三十四章 抗菌藥物概論 重點與難點 ：抗菌藥的有關基本概念、作用機制、耐藥性及抗菌藥的合理用藥 一、抗菌藥的基本概念 抑菌藥、殺菌藥、抗菌譜、抗菌活性、抗生素后效應、化療指數(shù) 二、抗菌藥作用機制 （一）抑制細胞壁合成 細胞壁的功能主要是維持細菌細胞的形態(tài)及菌體內(nèi)高滲透壓，維持其正常生命過程。其結構由胞壁黏肽交叉連接而成，其生物合成始 于胞漿內(nèi)而止于胞漿外，即分為胞漿內(nèi)，胞漿膜和胞漿外三個階段。 （ 1）作用于胞漿內(nèi)階段 抑制黏肽前體的形成，如磷霉素，環(huán)比氨酸。 （ 2）作用于胞漿膜階段 抑制 10 肽聚合物的形成和轉運到膜外受體的過程，如萬古霉素、桿菌肽。 （ 3）作用于胞漿外階段 阻止黏肽在胞漿外的交叉連接，如青霉素類、頭孢菌素類。（二）影響胞漿內(nèi)生命物質的合成 使胞漿膜通透性增加，導致蛋白質、氨基酸、核苷酸等外流，如多粘菌素、抑酶素。 （三）影響胞漿內(nèi)生命物質的合成 抑制核酸的合成 如碘胺抑制葉酸代謝，喹諾酮類抑制 DNA 回旋酶，利福 平抑制 RNA 多聚酶。 抑制蛋白質的合成 （ 1）蛋白質合成全過程抑制藥 如氨基苷類 （ 2） 30S核糖體抑制藥 阻止 t RNAaa 進入 30s 的 A 位，如四環(huán)素類。 （ 3） 50S核糖體抑制藥 抑制肽鏈的形成和延伸，如大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素和林可霉素。 三、細菌對抗菌藥物的耐藥性 其機制如下： 細菌產(chǎn)生滅活酶 原始靶位結構改變 （ 1）降低靶蛋白對抗生素的親和力 （ 2）增加靶蛋白數(shù)量 細菌胞漿膜通透性改變 耐藥菌膜通性降低，抗菌藥物不能進入而致耐藥。 代謝途徑改變 四、抗菌藥的合理應用及 聯(lián)合用藥 見統(tǒng)編教材。 第三十五章 喹諾酮類，磺胺類與其他合成抗菌藥物 重點與難點 ： 喹諾酮類作用機制 第 三 、四 代藥物主要抗菌特點和臨床應用 磺胺與TMP 合用增效機制 一、喹 諾酮類作用機制 水解酶：如 β 內(nèi)酰胺酶，酯酶 I、 Ⅱ 。 合成酶（鈍化酶）：如乙酰化酶、腺苷化酶，磷酸化酶等 與 DNA 非配對堿基結合，抑制 DNA 回旋酶（切割與連接功能），阻止 DNA 復制（對人影響較?。? 二、 第 三 、四 代藥物主要抗菌特點和臨床應用 環(huán)丙沙星（ Ciprofloxacin） 特點 ：對 G桿菌最強：如大腸、痢疾、流感、綠膿等，對 產(chǎn)酶淋球、耐藥金葡有效，傷寒及 TB 桿菌有效。 應用：胃腸道、泌尿道、呼吸道、骨 關節(jié)及皮膚軟組織感染，第二線治療傷寒及抗 TB藥。 洛美沙星（ Lomefloxacin） 特點：生物利用度高（ 90～ 100%） ； 抗菌活性同氧氟沙星 ； t1/2長，存在 PAE， 1 次 /d；光敏反應發(fā)生率較高 氟羅沙星 Fleroxacin（多氟沙星） 特點：抗菌譜廣 ； 體內(nèi)抗菌活性強，強于氧氟沙星、環(huán)丙沙星 ； 生物利用度高（近 100%） ；t1/2 長， 1 次 /d 應用：與氧氟沙星相似，對厭氧菌，支原體、衣原體感染有效，但對結核桿菌無效。 司帕沙星 Sparfloxacin（司氟沙星） 特點：抗菌活性及抗菌譜 ； t1/2 長（ h）， 1 次 /d 應用 ： 敏感菌（含厭氧菌）及耐藥菌 ； 支原體、衣原體感染 ； 第二線抗 TB 藥 三、 磺胺與 TMP 合用增效機制 （略） 第三十六章 β 內(nèi)酰胺類抗生素 重點與難點 ：青霉素類藥物的分類、抗菌譜、作用機制、臨床應用與不良反應 頭孢菌素各代之間特點比較 一、藥物分類 頭孢菌素類 第一代：頭孢噻吩、頭孢唑啉、頭孢氨芐等 第二代：頭孢孟多、頭孢呋辛、頭孢克洛等 ：青霉素 G 半合成青霉素 ① 耐酸青毒素：青霉素 V、非萘西林 ② 耐酶青霉素：苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林等 ③ 廣譜青霉素：氨芐西林、阿莫西林、匹氮西林、 ④ 抗綠膿桿菌廣譜青霉素：羧芐西林、磺芐西林 替卡西林、阿洛西林、哌拉西林等 ⑤ 主要作用于 G－ 菌的青霉素：美西林、替莫西林等 第三代：頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢他定、頭孢哌酮等 第四代：頭孢吡肟、頭孢匹羅等 非典型 β 內(nèi)酰胺類 頭霉素類、硫霉素類、 β 內(nèi)酰胺酶抑制劑、單環(huán) β 內(nèi)酰胺類。 二、抗菌作用機制 抑制細胞壁黏肽合成酶，阻礙細胞壁黏肽的合成，使細胞壁受損。 觸發(fā)細菌自溶酶活性，促進殺菌作用。 三、細菌耐藥機制 產(chǎn)生水解酶。 酶與藥物牢固結合 青霉素結合蛋白（ PBPS）的改變。 胞壁和外膜通透性改變 細菌自溶酶缺少，殺菌作用降低。 四、青霉素 G 為一窄譜、高效、低毒主要作用于 G+菌的抗生素。 抗菌譜 以大多數(shù) G＋ 球菌和桿菌敏感，如鏈球菌、肺炎球菌，不產(chǎn)酶的金葡菌、表葡菌；白喉桿菌、放疽桿菌，破傷風桿菌等；對 G－ 球菌如 腦膜炎球菌、淋球菌亦敏感；以梅毒、鉤端螺旋桿高度敏感。 臨床應用 對上述敏感菌所致感染性疾病。 不良反應 毒性低，但變態(tài)反應警惕。 （ 1）過敏反應 ① 一般變態(tài)反應；藥疹、血清病型反應、溶血性貧血、粒細胞減少等。② 過敏性休克，可出現(xiàn)呼吸道阻塞癥狀、循環(huán)衰竭癥狀及中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等，嚴重者可致死亡，搶救首選腎上腺素。 （ 2）局部刺激 肌注可出現(xiàn)肌痛、硬結，坐骨神經(jīng)損害，大劑量可致精神錯亂、抽搐等。 （ 3）赫氏反應 在治療梅毒、鉤端螺旋體病后數(shù)小時可出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱、皮疹、心跳加熱等，為大量螺旋體被殺死后 釋放內(nèi)毒素致。 五、半合成青霉素 掌握其臨床應用 六、頭孢菌素類 各代特點比較 （ 1）對 G＋ 菌作用逐漸減弱。 （ 2）對 G－ 菌作用逐漸增強。 （ 3）對酶穩(wěn)定性逐漸增強。 （ 4）第三，四代對綠膿桿菌有效，且基本無腎毒性 （ 5）第三，四代具有抗菌和提高免疫的雙重作用。 臨床應用 （ 1）第一代 敏感菌及耐藥金葡菌所致輕、中度感染。 （ 2）第二代 敏感菌及產(chǎn)酶陰性桿菌感染，一般陰性桿菌可作首選藥。 （ 3）第三，四代重癥感染，如耐藥 G－ 桿菌感染、綠膿桿菌感染、厭氧菌混合感染等。 第三十七章 大環(huán)內(nèi)酯類、 林可霉素類及其他抗生素（自學） 第三十八章 氨基苷類與粘菌素類抗生素（自學） 第三十九章 四環(huán)素類與氯霉素類（自學） 第四 十章 抗真菌藥及抗病毒藥（自學） 第四十一章 抗結核病藥與抗麻風病藥（自學） 第四十二章 抗瘧藥（自學） 第四十三章 抗阿米巴病工及抗滴蟲病藥（自學） 第四十四章 抗血吸蟲病藥和抗絲蟲病藥（自學） 第四十五章 抗腸道蠕蟲病藥（自學） 第三十六章 抗惡性腫瘤藥 重點與難點 ：抗惡性腫瘤藥物的分類、適應證及不良反應 一、抗惡性腫瘤藥物的分類 根據(jù)抗腫瘤作用的生化機制分 類 （ 1）干擾核酸生物合成的藥物（抗代謝藥）甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、巰嘌呤、羥基脲、阿糖胞苷。 （ 2）破不 DNA 經(jīng)構和功能的藥物 烷化劑，絲裂霉素、博來霉素、鉑類、喜樹堿。 （ 3）干擾轉錄，阻止 RNA 合成的藥物 放線菌素 D、柔紅霉素、多柔比星。 （ 4）干擾蛋白質合成與功牟的藥物 長春堿類、紫杉醇等。 （ 5）影響激素平衡的藥物 糖皮質激素、性激素。 根據(jù)抗腫瘤的細胞生物學機制分類 （ 1）細胞質期非特異性藥物（殺滅周期中及非周期中的細胞）烷化劑、抗癌抗生素、鉑類、激素。 （ 2）細胞周期特異性藥物（作用于 周期中某一期的細胞） ① S期（干擾 DNA合成）：甲氨蝶呤，巰嘌呤、氟尿嘧啶、羥基脲、阿糖胞苷。 ② M 期（干擾紡錘體形成與功能）：長春堿類，紫杉醇等。 二、抗癌藥物的不良反應 共有毒性 （ 1）骨髓抑制 大多數(shù)抗癌藥具有此毒性，可致粒細胞減少、血小板減少，誘發(fā)感染、出血等。 （ 2）消化道反應 常見，惡心，食欲減退，出血等，為損害胃腸黏膜和刺激嘔吐中樞所致。 （ 3）其他黏膜、上皮組織損害 致口腔潰瘍，脫發(fā)，傷口愈合遲緩。 （ 4）不育，致畸。 （ 5）致癌。 特有毒性 （ 1）心臟毒性 多柔比星、柔紅霉素、三 尖杉酯堿等，致心肌間質水腫、心律失常、心衰。 （ 2）肺毒性 博來霉素、絲裂霉素、白消安、卡莫司汀。 （ 3）肝毒性 多見，甲氨蝶呤，疏嘌呤，阿糖胞苷，環(huán)磷酰胺、門冬酰胺酶，放線菌素 D。 （ 4）腎、膀胱毒性 環(huán)磷酰胺、順鉑，致出血性膀胱炎。 （ 5）神經(jīng)毒性 長春新堿、順鉑、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、氮芥等，致周圍神經(jīng)炎、耳毒性等。 （ 6）變態(tài)反應。 三、聯(lián)合化療原則 （ 1） GF 值高者，先用周期特異性藥物，后用周期非特異性藥物。 （ 2） GF 值低者，先用周期非特異性藥物，后用周期特異性藥 物。 （ 3）同步化治療 先用藥物使細胞同步集中于某一期，再用對該期敏感的藥物或放療。