【導(dǎo)讀】由化學(xué)全合成工藝生產(chǎn)的藥物稱為全合成藥物，如氯霉素。這些天然產(chǎn)物可以是從天然原料中提取或通過生物合。成途徑制備，如頭孢菌素C、巴卡亭Ⅲ等。過程稱為微生物發(fā)酵制藥。類型反應(yīng)法是指利用常見的典型有機(jī)。步逆向推導(dǎo)，進(jìn)行尋源的方法稱為追溯求源法。平行反應(yīng)又稱為競(jìng)爭(zhēng)性反應(yīng)，反應(yīng)物同時(shí)進(jìn)行幾種。不同的反應(yīng)；在生產(chǎn)上將所需要的反應(yīng)稱為主反應(yīng)，其余為副反應(yīng)。可逆反應(yīng)可逆反應(yīng)為一種常見的復(fù)雜反應(yīng)，方向相反的。前后化學(xué)性質(zhì)沒有變化，這種物質(zhì)稱之為催化劑。感染雜菌的發(fā)酵體系為污染。消毒是指利用物理和化學(xué)方法殺滅或清除病原微生物，達(dá)。到無害化程度的過程，只能殺死營(yíng)養(yǎng)體，而不能殺死芽胞，殺滅率%以上。簡(jiǎn)稱為該組分的轉(zhuǎn)化率，一般以百分率表示。生化需氧量是指在一定條件下微生物分解水中有機(jī)物時(shí)所需的氧量。BOD5,即5日生化需氧量，表示在20℃下培養(yǎng)5日，1L水中溶解氧的減少量。反應(yīng)時(shí)間及其監(jiān)控6)后處理7)產(chǎn)品的純化和檢驗(yàn)。

　　

【正文】 長(zhǎng)期以來 ,人們認(rèn)為川芎中主要有效成分為生物堿類 (如川芎 tetramethylpyrazine TMP) 、酚酸類 (如阿魏酸 ) 和揮發(fā)油類 (如藁本內(nèi)酯 ) ,特別 是川芎嗪被認(rèn)為是川芎中主要起活血化瘀作用的化合物。 然而 ,卞幕唐經(jīng)過大量實(shí)驗(yàn) 證明川芎中川芎嗪含量非常低 ,大約占川芎中的千萬分之幾 ,所以川芎嗪不是川芎能 治病的主要活性成分 ,而是別的成分起作用。 李松林等在川芎乙醇提取物中也未檢測(cè) 到川芎嗪。 由此可見 ,川芎揮發(fā)油 ,特別是其中的苯酞類化合物在川芎所起的藥理作用中 起較大作用 。日本曾以苯酞類成分評(píng)價(jià)川芎的質(zhì)量。苯酞類成分具有心腦血管、抗 驚厥、解痙平喘、鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛等多種生理活性。丁基苯酞是川芎揮發(fā)油中的成分之一 , 目前可進(jìn)行人工合成。 研究發(fā)現(xiàn) ,丁基苯酞是一個(gè)對(duì)腦缺血性疾病有明顯效果而毒副 作用低的藥物 ,目前正進(jìn)行臨床研究。 由上述可見 ,川芎中揮發(fā)油成分 ,特別是其中的苯酞類成分研究潛力很大。 目前 , 隨著對(duì)于川芎揮發(fā)油的逐漸認(rèn)識(shí) ,已有多家醫(yī)藥研發(fā)公司將川芎揮發(fā)油制劑作為新 藥上報(bào)國(guó)家 SFDA ,也許不久人們就會(huì)在臨床中使用現(xiàn)代工藝制備而得的川芎揮發(fā) 油制劑 ,造福人類健康。 15 六、參考文獻(xiàn) [1] 王文祥 ,顧明 ,蔣小剛 ,等 . 川芎化學(xué)成分研究 [ J ].中草藥 , 2020, 33 (1) : 45 [2]張達(dá)磊，李桂生 .川芎揮發(fā)油的研究進(jìn)展 [ J ] .時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥， 2020,16（ 7） [3] 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所等．中藥志 [M]．北京：人民衛(wèi)生出版社， 1959： 69 [4] 趙臨襄．化學(xué)制藥工藝 [M]．北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社， [5]林啟壽 .中草藥成分化學(xué) [M].北京：科學(xué)出版社 , [6]趙海霞 ,陳浩 ,田景振 . 環(huán)糊精包合技術(shù) . 山東中醫(yī)志 ,2020 ,19(4) :241. [7] 李玲，陣志強(qiáng) 李修椽．超臨界流體萃取法在中藥材質(zhì)量控制中的應(yīng)用．藥學(xué)學(xué) 報(bào)， 1995 30(2)： 133 [8]孔令義 .中藥制藥化學(xué) [M].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社 . [9]陸彬 .藥物新劑型與新技術(shù) .北京 :人民衛(wèi)生出版社 ,. [10]謝秀瓊 .中藥新制劑開發(fā)與應(yīng)用 [M].第二版 .北京：人民衛(wèi)生出版社， [11]李慧 , 王一濤 .不同方法提取川芎揮發(fā)油的比較分析 [J] . 中國(guó)中藥雜 志 ,2020 ,28 (4) :3792380. [12]洪英 ,季芳 .川芎中揮發(fā)性化學(xué)成分的研究 [J] .中國(guó)藥業(yè) ,2020 ,12 (6) :31232 [13]林啟壽．中草藥成分化學(xué) [M]．北京：科學(xué)出版社， 1977： 222． [14]吳廣通，石力夫，余建國(guó)．超臨界流體萃取法對(duì)川芎揮發(fā)油成分的研究 [J]．藥 學(xué)服務(wù)與研究， 2020：61． 16 本 TXT 由“文庫寶”下載 : 化學(xué)制藥工藝實(shí)例 —— 第五章 化學(xué)制藥工藝實(shí)例 對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛） 對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛） 的生產(chǎn)工藝 撲熱息痛的基本性質(zhì)與藥理效果 對(duì)乙酰氨基酚又稱撲熱息痛， 對(duì)乙酰氨基酚又稱撲熱息痛 化學(xué)名為： N(4羥基苯基）乙酰胺 本品為白色、類白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末。無臭，味微苦。 在熱水或乙醇中易溶，在丙酮中溶解，在水中微溶。熔點(diǎn)為 168～ 172℃。 第一節(jié) 合成路線及其選擇 一、 結(jié)構(gòu)分析 二、 對(duì)氨基苯酚的合成路線 至第二節(jié) 一、 結(jié)構(gòu)分析 對(duì)乙酰氨基苯酚上有兩個(gè)功能基： 乙酰 氨基苯酚上有兩個(gè)功能基： 乙酰氨基苯酚上有兩個(gè)功能基 —— 可以根據(jù)形成乙?；? 羥基 乙?；土u基 乙?；? 羥基的化學(xué)反應(yīng)類型來區(qū)分。 經(jīng)過上述分析，在苯環(huán)對(duì)位上引入氨基 羥基 氨基和羥基 氨基 羥基，得到對(duì)氨 基苯酚，而對(duì)氨基苯酚則是合成各條路線共同的中間體。 對(duì)氨基苯酚則是合成各條路線共同的中間體 對(duì)氨基苯酚 返回 二、 對(duì)氨基苯酚的合成路線 —— 目前主要有三條合成路線 目前主要有三條合成路線： 目前主要有三條合成路線 （一）、以對(duì)硝基苯酚鈉為原料的合成路線 （二）、以苯酚 為原料的合成路線 （三）、以硝基苯為原料的合成路線 返回 （一）、以對(duì)硝基苯酚鈉為原料的合成路線 ）、以對(duì)硝基苯酚鈉為原料的合成路線 合成反應(yīng)式 HCl 酸化 Fe屑 +HCl 還原 CH3COOH 乙酰化 對(duì)硝基苯酚鈉→對(duì)硝基苯酚→對(duì)氨基苯酚→ 對(duì)乙酰氨基苯酚 （二）、以苯酚為原料的合成路線 ）、以苯酚為原料的合成路線 苯酚亞硝化法 、 苯酚硝化法 、 返回 苯酚亞硝化法 苯酚在冷卻下（ 0～ 5℃），與亞硝酸鈉和硫酸作用生成 對(duì) 亞硝基苯酚；再還原即得對(duì)氨基苯酚。 反應(yīng)特點(diǎn)分析：工藝路線成熟，收率可達(dá) 8085% 反應(yīng)特點(diǎn)分析 缺點(diǎn)是用硫化鈉作還原劑，成本偏高。 應(yīng)用價(jià)值： 應(yīng)用價(jià)值 在對(duì)硝基苯酚鈉供應(yīng)不足的情況下，可用此條路線 作補(bǔ)充。 返回 苯酚硝化法 由苯酚硝化可得對(duì)硝基苯酚；反應(yīng)是須冷卻（ 0～ 5℃）， 且有二氧化氮?dú)怏w產(chǎn)生。 反應(yīng)特點(diǎn)分析： 反應(yīng)特點(diǎn)分析 收率較高，鄰位體產(chǎn)量?jī)H占對(duì)位體的十分之一， 可以補(bǔ)充對(duì)硝基苯酚鈉的不足。 反應(yīng)時(shí)須冷卻，且有二氧化氮產(chǎn)生，對(duì)設(shè)備要求 較嚴(yán)。用 混酸作硝化劑，“三廢”處理困難。 返回 （三）、以硝基苯為原料的路線 ）、以硝基苯為原料的路線 —— 硝基苯為價(jià)廉易得的大宗化工原料，它可用鋁屑 硝基苯為價(jià)廉易得的大宗化工原料， 硝基苯為價(jià)廉易得的大宗化工原料 還原或電解或催化氫化等方法直接制備對(duì)氨基苯酚。 鋁屑還原法 電解還原法 催化氫化法 返回 小結(jié)： 上述幾條工藝路線各有特點(diǎn)， 小結(jié) ： 上述幾條工藝路線各有特點(diǎn) ， 對(duì)硝 基苯酚鈉 是基本的合成路線。 是基本的合成路線。 第二節(jié) 對(duì)氨基 苯酚的生產(chǎn)工藝原 理及其過程 對(duì)氨基苯酚在工業(yè)上主要有兩條合成路線： 對(duì)氨基苯酚在工業(yè)上主要有兩條合成路線： 一條是 —— 以苯酚為原料 一條是 以苯酚為原料，經(jīng)亞硝化和用硫化鈉 以苯酚為原料 還原而得。 一條是 —— 以對(duì)硝基苯酚鈉 一條是 對(duì)硝基苯酚鈉為原料，用 Fe屑 — 對(duì)硝基苯酚鈉 鹽酸還原而得。 對(duì)亞硝基苯酚 )為原料的路線 一、以苯酚 (對(duì)亞硝基苯酚 為原料的路線 以苯酚 對(duì)亞硝基苯酚 （ 1） 工藝原理 ） （ 2） 工藝過程 ） 返回 （ 1） 工藝原理 主反應(yīng)： 對(duì)亞硝 基苯酚與硫化鈉溶液共熱很容易生成對(duì)氨 基苯酚 —— 它是個(gè)顯著的放熱反應(yīng)，只需在 3848℃ 即可進(jìn) ℃ 行反應(yīng)，在生產(chǎn)工藝上必須注意溫度的控制。 —— 它是在堿性溶液中還原 堿性溶液中還原，生成的對(duì)氨基苯酚鈉可 堿性溶液中還原 用稀硫酸中和，使對(duì)氨基苯酚游離析出。 上述反應(yīng)若反應(yīng)不完全，會(huì)產(chǎn)生大量的副反應(yīng) ①、上述反應(yīng)若反應(yīng)不完全，會(huì)產(chǎn)生大量的副反應(yīng) ②、反應(yīng)工藝條件的選擇 返回 從反應(yīng)式看出此工藝有哪些工藝參數(shù)需要 控制或需進(jìn)行優(yōu)化？ ② 、反應(yīng)工藝條件的選擇 —— 因此，用硫化鈉還原對(duì)亞硝基苯酚制備對(duì)氨基 苯酚過程中，為了避免許多中間產(chǎn)物的混入，就必 須探討反應(yīng)溫度和配比。 硫化鈉的配料比 反應(yīng)溫度的控制 中和時(shí)的 pH值 中和時(shí)的 值、溫度和加酸速度 返回 （ 2） 工藝過程 —— 在攪拌下，在反應(yīng)罐內(nèi)提前加入規(guī)定量的硫化鈉溶液（濃 度為 38~45%），將對(duì)亞硝基苯酚以小塊緩緩加入。隨時(shí)用冰 控制反應(yīng)溫度 38~48℃。 1小時(shí)內(nèi)加完對(duì)亞硝基苯酚。 要防止一次加料過多，形成局部酸性過大而析出硫磺。 —— 反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液抽入中和罐， （ 為何這里不采用 一勺燴工藝？ 一勺燴工藝？）加入 2~3 倍量的水稀釋，在 40℃以下時(shí)，用 20%硫酸中和到 pH=9左右，逐漸有硫化氫氣體逸出。 中和到達(dá)終點(diǎn)時(shí)，由大量硫化氫泡沫產(chǎn)生，應(yīng)注意勞動(dòng)保 護(hù)。 —— 離心甩濾，得對(duì)氨基苯酚粗品，其中含有少量硫磺。 —— 對(duì)氨基苯酚粗品用沸水溶解， 加入活性炭脫色 、 氨基苯酚粗品用沸水溶解，加入活性炭脫色、 氨基苯酚粗品用沸水溶解 過濾，以除去硫磺。 過濾，以除去硫磺。 冷卻結(jié)晶，過濾得產(chǎn)品。 冷卻結(jié)晶，過濾得產(chǎn)品。收率為 75~78%。 。 —— 反應(yīng)母液可回收副產(chǎn)物硫代硫酸鈉 。 返回 二、以對(duì)硝基苯酚（對(duì)硝基苯酚鈉）為原料的路 以對(duì)硝基苯酚（對(duì)硝基苯酚鈉） 線 （ 1） 工藝原理 ） （ 2） 工藝過程 ） 返回 （ 1） 工藝原理 —— 用 Fe屑 — 鹽酸還原對(duì)硝基苯酚，即可制備成 對(duì)氨 用 屑 鹽酸還原對(duì)硝基苯酚 鹽酸還原對(duì)硝基苯酚， 基苯酚。 基苯酚。 ●這是一個(gè)放熱反應(yīng)，生產(chǎn)工藝上必須注意反應(yīng)溫 度的控制； ● 在生產(chǎn)上還原產(chǎn)物對(duì)氨基苯酚往往帶褐色 對(duì)氨基苯酚往往帶褐色； 對(duì)氨基苯酚往往帶褐色 ●鐵的反應(yīng)機(jī)理 鐵的反應(yīng)機(jī)理比較 復(fù)雜，反應(yīng)后產(chǎn)生大量鐵泥， 鐵的反應(yīng)機(jī)理 鐵泥的綜合利用和環(huán)境污染都是工業(yè)上急待解決的問 題。 返回 （ 2） 工藝過程 →將水（或上批母液）升溫至 60℃以上，加入鐵屑，然后 加入鹽酸，攪拌升溫產(chǎn)生FeCl2。 →至 90℃以上時(shí)，分次投入對(duì)硝基苯酚和鐵屑。保持劇烈 反應(yīng)，并隨時(shí)用棒沾取反應(yīng)液 滴在潔凈濾紙上，觀察尚未反應(yīng)的對(duì)硝基苯酚的黃色 黃色來判 黃色 定 反應(yīng)終點(diǎn)。 這個(gè)過程，既要保持劇烈反應(yīng)，又要防止溢料。 ◆ 上述過程中，要適時(shí)補(bǔ)加適量的母液或水來控制反應(yīng)。 ◆ 劇烈反應(yīng)，可得粒狀結(jié)晶，質(zhì)量好。若時(shí)間過長(zhǎng)，吸附雜質(zhì)多，質(zhì) 量差。 →反應(yīng)完畢后，慢慢加入粉狀的碳酸鈉調(diào)節(jié) 值在 調(diào)節(jié) pH值在 調(diào)節(jié) — 。 預(yù)熱至 100℃的水或母液壓入還原罐，并加熱至 105℃，靜 置沉淀 Fe泥后，保溫過濾。 →結(jié)晶罐中提前將適量亞硫酸氫鈉加入。 濾液抽入結(jié)晶罐內(nèi)，濾餅用水或母液洗滌數(shù)次，鐵泥抽干 棄去。 →結(jié)晶罐冷卻至 25℃結(jié)晶，過濾，得對(duì)氨基苯酚。 本步收率可達(dá) 90— 95%， ， 本步收率可達(dá) 母液可用于下批料套用。 母液可用于下批 料套用。 返回 第三節(jié) 對(duì)乙酰氨基苯酚的生產(chǎn)工 藝原理及其過程 一 、 工藝原理 二 、 工藝過程 至第四節(jié) 一 、工藝原理 1 【 主反應(yīng)】： 主反應(yīng)】 對(duì)氨基苯酚與醋酸加熱脫水， 對(duì)氨基苯酚與醋酸加熱脫水，便生成對(duì)乙酰氨基苯酚 這是個(gè)可逆反應(yīng) 可逆反應(yīng)，通常采用蒸餾去水的方法，使反應(yīng)趨于完全，以提 可逆反應(yīng) 高收率。 —— 需要的反應(yīng)條件 需要的反應(yīng)條件： 需要的反應(yīng)條件 反應(yīng)在 148℃下進(jìn)行，一般控制在 120— 140℃。由于反應(yīng)溫度較高， ℃ 對(duì)乙 酰氨基苯酚又可能與空氣中的氧氣作用，生成亞胺醌及其聚合物等， 致使產(chǎn)品變成深褐色或黑色，故通常加入少量抗氧劑（如亞硫酸氫鈉等） 。 故通常加入少量抗氧劑（ 故通常加入少量抗氧劑 如亞硫酸氫鈉等） 2 【 副反應(yīng)】 副反應(yīng)】 乙酰化反應(yīng)可能發(fā)生的副反應(yīng) —— 都是由于對(duì)氨基苯酚在較高溫度下引起的。 3 反應(yīng)原理 ①、對(duì)氨基苯酚也可用醋酐作乙?；瘎? 其優(yōu)點(diǎn)是： 反應(yīng)迅速，反應(yīng)溫度較低， 且容易控 其優(yōu)點(diǎn)是 ： 反應(yīng)迅速 ， 制副反應(yīng)。缺點(diǎn)是：價(jià)格昂貴。 制副反應(yīng) 因此，工業(yè)生產(chǎn)多采 用稀醋酸（ 35~40%）。 乙?；磻?yīng)是可逆反應(yīng)，如何保證產(chǎn)品收率的提高？ ② 、乙?；磻?yīng)是可逆反應(yīng)，如何保證產(chǎn)品收率的提高？ —— 應(yīng)采取以下措施： 必須嚴(yán)格控制醋酸用量、蒸餾速度和蒸出酸的濃度三者之 間的關(guān)系 ↓ 蒸餾過快，則蒸出酸的濃度較高，蒸出水量就相應(yīng)降低，冰醋酸用量 蒸餾過快 就要相應(yīng)增加，才能達(dá)到同一脫水量。 如蒸餾速度適當(dāng)，有適量的醋酸冷凝回流，蒸出的醋酸濃度就會(huì)降低， 如蒸餾速度適當(dāng) 蒸出的水量就會(huì)相應(yīng)增加，達(dá)到同一脫水量的醋酸用量就會(huì)減少。 因此，可以說收集的稀醋 酸濃度較小者，脫水量較多， 因此，可以說收集的稀醋酸濃度較小者，脫水量較多，收 率較高。反之，收率就較低。 率較高。反之，收率就較低 結(jié)論： 結(jié)論： 乙酰化時(shí)， ① 乙酰化時(shí)，采用適當(dāng)?shù)姆逐s裝置嚴(yán)格控制蒸餾速度 和脫水量是個(gè)關(guān)鍵