【正文】 到限制。 苯磺酰氯法 (切斷法 a) ?本法的關(guān)鍵在于中間體 3氨基 甲基異噁唑的合成及最后縮合反應(yīng)的條件的控制 。 (1) 3氨基 5甲基異噁唑的合成 ?剖析 3氨基 5甲基異噁唑的結(jié)構(gòu)可知，它是以1,3位上帶有活性基團(tuán)的丁烷衍生物為原料，先形成碳 氮鍵再環(huán)合而得。在直鏈丁烷衍生物的 3位上需帶有鹵原子、羰基或叁鍵等活性功能基，以便閉環(huán)時(shí)形成碳 氧鍵；在 1位上則須有能形成碳 氮鍵和能形成氨基的取代基，如氰基等。這種丁烷衍生物可以是丁烯腈的衍生物，如alpha,beta二溴丁腈、 beta溴代丁烯腈和丁炔腈等。 ?在結(jié)構(gòu)上含有氮 氧鍵結(jié)構(gòu)的最簡(jiǎn)單化合物是羥胺和羥胺的?；苌铮缌u基脲。于是以下化合物就成了 3氨基 5甲基異噁唑切斷后的合成等價(jià)物。 ① 以丁烯腈為原料 ?就羥胺而言，盡管氨基氮的親核能力比羥基氧強(qiáng)，但在此反應(yīng)中，這種差異還不足以使選擇性足夠好。 ?在堿性條件下，使用羥胺的酰基衍生物，比如羥基脲，可以使收率提高到 75%。 ?此法路線較短，收率較高，但羥基脲的價(jià)格較高，使得這條路線實(shí)用意義不是很大。 ② 以丁炔腈為原料 ?此法路線短，收率可以達(dá)到 71%，但丁炔腈難得、價(jià)高，限制了它的應(yīng)用。 ③ 以乙酰乙腈為原料 ?此法綜合收率可以達(dá)到 70%左右，但存在原料供應(yīng)問題。 ④ 以乙酰丙酮酸酯為原料 ?丙酮酸酯可由丙酮與草酸酯縮合制得。盡管步驟較長(zhǎng)，收率不高，但此路線仍是工業(yè)上合成 3氨基 5甲基異噁唑的主要方法。 (2) 磺胺甲噁唑的合成 ?磺胺甲噁唑可由 3氨基 5甲基異噁唑與乙酰氨基苯磺酰氯或二苯基脲磺酰氯反應(yīng)再水解脫保護(hù)制得。 ?這兩個(gè)方法收率相當(dāng)，生產(chǎn)上都有采用。 3 3氨基 5甲基異噁唑的生產(chǎn)工藝 ?以草酸甲酯或乙酯與丙酮為起始原料，經(jīng)縮合、羥胺閉環(huán)和氨解得到 5甲基異噁唑 3酰胺，再經(jīng) Hofmann降解，可合成 3氨基 5甲基異噁唑。 5甲基異噁唑 3甲酰胺的合成 ? (2) 乙酰丙酮酸甲酯的合成 ① 工藝原理 ?甲醇鈉作用下，丙酮轉(zhuǎn)化為烯醇負(fù)離子，該負(fù)離子對(duì)草酸酯的羰基進(jìn)行親核加成，之后消除乙醇得到乙酰丙酮酸乙酯，乙酯通過與甲醇鈉進(jìn)行酯交換得到乙酰丙酮酸甲酯。 ② 反應(yīng)條件與影響因素 ?水的存在可使醇鈉轉(zhuǎn)化為氫氧化鈉，并導(dǎo)致草酸酯和產(chǎn)物酯水解，所以，丙酮和甲醇的含水量均要控制在 %以下，甲醇鈉中游離堿 (氫氧化鈉 )的含量控制在 2%以下。 ?丙酮略過量 (草酸二乙酯 :丙酮 =1:)可抑制副反應(yīng)。 ?反應(yīng)溫度宜 50℃ ，否則產(chǎn)生聚合傾向。 ?酯在酸性和堿性條件下都能水解，所以酸化時(shí)溫度宜 10℃ ，時(shí)間以 10~15min為宜。 (3) 5甲基異噁唑 3甲酸甲酯的合成 ?① 工藝原理 ?羥胺在酸催化下與乙酰丙酮酸甲酯的 2位的羰基發(fā)生加成消除反應(yīng)得到肟，之后，肟的羥基與 4位的羰基發(fā)生加成反應(yīng)得到半縮酮而閉環(huán)，半縮酮消除水得到目標(biāo)產(chǎn)物。 ?由于受到鄰位甲氧羰基的影響，同 4位羰基相比，2位的羰基更具親電性，所以選擇性較好。 ② 反應(yīng)條件與影響因素 ?反應(yīng)溫度為 70177。 2℃ ，此時(shí)選擇性最好。 ?溶劑采用甲醇或乙醇，副產(chǎn)物 3甲基異噁唑 5甲酸甲酯的生成量較少。 ?鹽酸羥胺過量 (過量 1~10%)，這樣更有利于 5甲基異噁唑 3甲酸甲酯的生成。 ?此反應(yīng)可被酸催化，一般控制 pH=3~4。 (4) 5甲基異噁唑 3甲酰胺的合成 ?① 工藝原理 ?酯的氨解，典型的親核加成 消除反應(yīng)。 ② 反應(yīng)條件與影響因素 ?過量氨的存在有利于反應(yīng)的進(jìn)行，所以 5甲基異噁唑 3甲酸甲酯與氨的摩爾比采用 1:，收率可以達(dá)到 92%。 ? (1) 工藝過程 ?含 20%甲醇鈉的甲醇溶液中加入草酸二乙酯和丙酮的混合液 (草酸二乙酯 :丙酮 :28%甲醇鈉 :甲醇=:::)。于 40~45℃ 反應(yīng) 2h，冷卻至 10℃ 以下，補(bǔ)加一部分甲醇 (為草酸二乙酯與丙酮質(zhì)量和的一半 )進(jìn)行稀釋，然后在 10℃ 以下于 10~15min內(nèi)滴加硫酸至 pH=3，立即加入鹽酸羥胺 (草酸二乙酯 :鹽酸羥胺 =1:)，于 70177。 2℃反應(yīng) 6h后，冷卻至 15℃ 以下，通入氨氣 (草酸二乙酯 :氨 =1:5)于 35~40℃ 反應(yīng) 2h后，蒸出混合醇至物料粘稠，加水于 57~62℃ 攪拌 機(jī)鹽，再冷卻至 25~30℃ 保溫?cái)嚢?1h，離心，水洗，干燥得產(chǎn)品。 mp166~169℃ ，以草酸二乙酯計(jì)的收率為 68~70%。 3氨基 5甲基異噁唑的合成 ? (1) 工藝過程 ?向含次氯酸鈉 10177。 %(wt)、氫氧化鈉 5%左右的水溶液中，于 10℃ 左右分批投入 5甲基異噁唑3甲酰胺 (酰胺 :次氯酸鈉 =1:)，使溫度25℃ 。投料畢，于 23~25℃ 保溫?cái)嚢?4h，放置8h后補(bǔ)加上述反應(yīng)液總重之半的液堿和水，并使反應(yīng)液內(nèi)含氫氧化鈉含量達(dá)到 %，再使反應(yīng)液以 1L/min的速度流過內(nèi)徑 2cm，長(zhǎng) 21m的鋼管反應(yīng)器 (反應(yīng)器于 170~180℃ 油浴內(nèi)加熱，內(nèi)壓 )。反應(yīng)液冷卻后，用氯仿逆流提取，回收氯仿，得到 3氨基 5甲基異噁唑。收率91~97%。 (2) 工藝原理 ? Hofmann降解反應(yīng) ?主要的副反應(yīng)為酰胺的水解。 Hofmann 重排 (降解 ) ? Hofmann 重排 (降解 ) 酰胺用溴 (或氯 )在堿性條件下處理轉(zhuǎn)變?yōu)樯僖粋€(gè)碳原子的伯胺 : ? ?反應(yīng)機(jī)理 ? ?反應(yīng)實(shí)例 ? (3) 反應(yīng)條件及影響因素 ?在 200℃ 時(shí)，反應(yīng)溫度越高，升溫越快，對(duì)主反應(yīng)越有利，這樣，使用一個(gè)傳熱面積大的連續(xù)反應(yīng)器就有利于提高收率。 ?次氯酸鈉過量 5%以上時(shí)，會(huì)有無法忽略的黃色偶氮物生成。 4 磺胺甲噁唑的生產(chǎn)工藝 ?磺胺甲噁唑可由乙酰氨基苯磺酰氯與 3氨基 5甲基異噁唑縮合，再水解制得。 對(duì)乙酰氨基苯磺酰氯的合成 ? (1) 工藝過程 ?向 15℃ 以下的氯磺酸中緩慢加入乙酰苯胺 (乙酰苯胺 :氯磺酸 =1:)。加畢，于 50~60℃ 保溫 2h，冷卻到30℃ 靜置 8~12小時(shí)。一次水解：將上述氯磺化反應(yīng)液冷至 15℃ 以下，于 20~25℃ 緩慢加入計(jì)算量的水(使反應(yīng)液中的氯磺酸全部分解，并使硫酸濃度為90%)。二次水解：將上述一次水解液加到約 20倍量水中，并保持溫度在 30℃ 以下，析出對(duì)乙酰氨基苯磺酰氯，離心，水洗得類白色對(duì)乙酰氨基苯磺酰氯粉末，收率 80%左右。 (2) 工藝原理 ?芳香族親電取代反應(yīng)。 (3) 反應(yīng)條件與影響因素 ?乙酰苯胺與氯磺酸的理論摩爾比為 1:2，但只有摩爾比達(dá)到 1:~，產(chǎn)物的收率才能達(dá)到 80%左右。 ?反應(yīng)溫度以 50℃ 為宜。生成磺酸的反應(yīng)為放熱，故反應(yīng)初期應(yīng)注意冷卻，后期開始有大量磺酰氯生成時(shí)應(yīng)補(bǔ)充熱量。 3(對(duì)乙酰氨基苯磺酰氨基 )5甲基異噁唑的合成 ? (1) 工藝過程 ?將 3氨基 5甲基異噁唑水溶液中加入氯化鈉和水 (氨基化合物 :水 :氯化鈉 =1:: wt)，于 40~45℃ 攪拌溶解，降溫至 30~35℃ ，加入碳酸氫鈉，于 25~30℃ 在 10~20min內(nèi)分批加入對(duì)乙酰氨基苯磺酰氯 (噁唑 :碳酸氫鈉 :磺酰氯 (含水 10%以下 )=1::)，然后于38~42℃ 保溫 5h(其間用碳酸氫鈉保持 pH4~6)后，冷至室溫放置即完成縮合反應(yīng)。 (2) 工藝原理 ?硫原子上的親核取代反應(yīng)。 (3) 反應(yīng)條件與影響因素 ?本反應(yīng)適宜的介質(zhì)酸度為 pH4~6。縮合生成的氯化氫對(duì)乙酰氨基的水解有催化作用，因此加入碳酸氫鈉中和是必要的，同時(shí)為了防止碳酸氫鈉的堿性加速乙酰胺基及磺酰氯的水解，在縮合反應(yīng)時(shí)還要加入較多的氯化鈉，以同離子效應(yīng)抑制碳酸氫鈉在水中的溶解度和解離度。這種方法雖然比無水吡啶法的收率約低 8%左右，但因在少量水的存在下進(jìn)行反應(yīng)，原料對(duì)乙酰胺基苯磺酰氯不須干燥，操作方便，成本低，故為生產(chǎn)所采用。 磺胺甲噁唑的合成 ? (1) 工藝過程 ? 水解：將縮合產(chǎn)物加到 12倍量 (wt)的 10%氫氧化鈉水溶液中，反應(yīng)液的 pH值應(yīng)在 14，然后加熱至 104~106℃ 保溫 2h，冷卻至 85℃ 以下，用濃鹽酸中和至 pH10~11，中和最高溫度應(yīng) 90℃ 。加活性炭脫色，趁熱壓濾。濾液在 75~80℃ 再用濃鹽酸調(diào) pH至 ~，冷至 25~30℃ 以下，離心得土黃色結(jié)晶磺胺甲基異噁唑粗品，收率一般為 82%左右。 ? 精制：將此粗品溶解在約 12倍質(zhì)量的石灰乳和洗炭水 (上批活性炭的洗滌水 )中，升溫至 70℃ ，并使其 pH值穩(wěn)定在10~11，加活性炭于 85~90℃ 保溫 50min后過濾，濾液升溫至 80~84℃ ，加入少量保險(xiǎn)粉和水合肼，立即用 25~30%的醋酸中和至 pH=(等電點(diǎn) )，緩慢降溫至 25℃ ，離心，洗去 Cl和 Ca2+等離子，干燥得磺胺甲噁唑白色結(jié)晶性粉末。熔點(diǎn) 168~ 172℃ ，精制收率為 88~90%。 (2) 工藝原理 ?羰基化合物 (酰胺 )的親核加成 消除反應(yīng)。 ?精制時(shí)利用磺胺甲噁唑具有兩性，在等電點(diǎn)()的溶解度較小的特點(diǎn)，進(jìn)行堿溶、酸析，實(shí)現(xiàn)重結(jié)晶。 (3) 反應(yīng)條件與影響因素 ?水解后的中和溫度高于 90℃ 會(huì)使磺酰胺分解；采用 10%NaOH可減緩設(shè)備腐蝕。 ?磺胺甲噁唑在強(qiáng)堿或強(qiáng)酸中加熱可氧化，故精制時(shí)采用 Ca(OH)2，再加水合肼等還原劑，并輔以活性炭。用醋酸酸化是因?yàn)榇姿徕}的溶解度大，易于從結(jié)晶的產(chǎn)品中除去。提高酸析的溫度可提高產(chǎn)品純度。 5 “三廢”的治理與綜合利用 ? (1) 甲醇和乙醇混合物的處理 ? 5甲基異噁唑 3甲酰胺是一鍋法合成的。氨解后蒸出的餾出物中含甲醇、乙醇和氨。 ?可先用硫酸洗去氨，再蒸餾，回收甲醇，并套用到 Claisen縮合反應(yīng)中。 (2) 5甲基異噁唑 3甲酰胺母液的處理 ? 5甲基異噁唑 3甲酰胺合成中，蒸餾混合醇，加水處理會(huì)得到廢水，此廢水中含少量產(chǎn)品，可先沉降、過濾，回收少量 5甲基異噁唑 3甲酰胺，再加堿調(diào) pH12，水解 2h，氨氣吸收，母液進(jìn)入生化處理。 ? (3) Hofmann降解的廢水處理 ?反應(yīng)后氯仿萃取得到的堿性萃余液可先分出少量氯仿，再供 (2)的酰胺廢水水解之用。 ? (4) 水解廢水和精制廢水的處理 ? 3(對(duì)乙酰氨基苯磺酰氨基 )5甲基異噁唑水解為磺胺甲噁唑的廢水和后者精制產(chǎn)生的廢水含少量產(chǎn)品，可先沉降回收磺胺甲噁唑，再進(jìn)入生化處理。 ? (5) 廢活性炭的處理 ?磺胺甲噁唑精制時(shí)產(chǎn)生的廢炭含少量產(chǎn)品，可在pH12~14的堿中煮沸。過濾得到的活性炭作水解脫色用。濾液酸化到 ，回收磺胺甲噁唑。水解脫色的活性炭可焚燒處理。 ? 本章結(jié)束 在 Fischer投影式中，兩個(gè)相鄰的手性碳原子上如有相同的原子或基團(tuán)，它們不在同一邊的稱為蘇式，在同一邊的稱為赤式 (邢其毅：基礎(chǔ)有機(jī)化學(xué)，第二版 (上 )， p173) ? Oppenauer氧化反應(yīng) ：仲（或伯）醇在異丙醇鋁（或叔丁醇鋁）催化下，用過量的酮（常用丙酮或環(huán)己酮）作為氫的接受體，可被氧化成相應(yīng)的羰基化合物 的反應(yīng)。 特點(diǎn) : (1)反應(yīng)可逆，加大丙酮量（既作溶劑又作氧化劑） (2) 烯丙位易氧化 (3) 甾醇烯丙位氧化，雙鍵位移 ，生成 a ， 223。位的共軛酮 C HR 39。R 39。 39。 O H C C H 3C H3O A l [ O C H ( C H 3 ) 2 ] CR 39。R 39。 39。 O C C H 3C H3H O反應(yīng)機(jī)理 ? 黃體酮的合成 ( 7 )( 6 )( 8 3 % )/ T o lH OH 3 C C O OCH 3 COA l ( O i P r ) 3 / O回 流? 甲基睪丸素的合成 應(yīng)用 NH 3 C OC HH ONHC C H2NH 3 C OCONHC C H2奎 寧P h 2 C OA l ( O i p r ) 3M e OH OON M eOA l ( O i P r ) 3 6 5 %M e OOON M e（ Codeine）可待因 工藝過程 ? 將原料醇和負(fù)氫受體（即氧化劑）在烷氧基鋁的存