【導讀】不良反應等（光盤）。2．其中常用的有：甘油三乙酸酯、PEG400、乙醇、二甲基異山梨醇、甘油和丙二醇。4．實驗設計溶解度篩選時：25％，10％，5％，1％。腸道內不能抑制油類的脂解。它可以使油溶液形成乳化，但生成的乳粒過粗過大而不易被胃腸。藥物達到預想的溶解度和配方穩(wěn)定。直徑應約為5～50毫微米。吸收，親油性表活劑本身很難與藥物的油溶液相混溶。以上產品由Gattefosse提供。但高純化的油，如高純度花生油和分餾可可油則需少量的抗氧化劑。液裝進軟膠囊中。將軟膠囊包裝在HDPE的瓶中，置于40℃和75％RH的恒溫恒濕箱中3個月，對照品一個月后降解產物顯著增加。含％和％抗氧化劑的配方，含量和降解產物無變化。于產品的中試和生物等效性的研究。在配方中除加抗氧化劑外，還應加入防腐劑，以抑制細菌的生長。胃腸道吸收,而不是由淋巴管吸收.

　　

【正文】 一次 清潔部位的表面監(jiān)測 每周一次 影響軟膠囊生產的因素 藥物的粒度分布和密度 配方中各種輔料的選擇 加料的順序 攪拌時有無使用氮氣 攪拌和填充膠囊時有無避光 混合時間和攪拌速度 攪拌葉輪在混合池中的位置及混合池的大小和形狀 軟膠囊殼膠液的粘度 軟膠囊殼凝結溫度 軟膠囊殼膠液的水分（～ 42％） 膠片的厚度 軟膠囊殼封口的厚度（不小于膠片厚度的 20％） 軟膠囊殼的濕重 和重量差異 軟膠囊殼上殘留的潤滑劑和沖洗過程的控制 第一次滾動干燥階段：滾動時間、空氣溫度與軟膠囊殼水分含量 第二次干燥階段：空氣的溫度和濕度以及軟膠囊的硬度。 ● 生產過程需要優(yōu)化的關鍵步驟 生產過程中的一些關鍵步驟要進行優(yōu)化以保證該生產過程能生產質量穩(wěn)定的產品。當需要確定生產過程的參數(shù)標準和限量時，可通過對配方的微調達到生產過程的優(yōu)化。 這些需要優(yōu)化的關鍵步驟為： 中國最大的管理資源中心 第 27 頁 共 50 頁 藥物填充液： 藥物粉末的碾磨（以減少藥物粒度） 藥物的預混（禁止使用塑料袋） 加輔料的順序 攪拌的時間和轉速 藥液含量均勻性 軟膠囊殼膠液 的優(yōu)化 攪拌速度 攪拌時間 推進刮板的位置 軟膠囊的均勻性 明膠溶解時的溫度和時間 軟膠囊殼膠液的粘度 軟膠囊殼膠液的水分含量 軟膠囊殼膠液的水分和相應的軟膠囊殼中的水分影響軟膠囊的填充，軟膠囊的形狀、干燥時間、軟膠囊殼的硬度和溶出速率。 軟膠囊殼的水分在填充膠囊時的移走作用要求填充液的重量范圍略大一些。由于軟膠囊殼中水分的影響，這一表觀填充重量的設定應增加 ～ ％。因此，膠液中的水分和粘度應考慮表觀值和標準值。 ◆◆例如：生產 25～ 50kg的膠液，在填充膠囊前，取 500 克膠液樣品進行水分和粘度測定 。 水分含量應為膠液理論水分含量值的 95～ 115％。膠液粘度應為膠液理論粘度值的90～ 115％。設定填充重量高于標準量的 2％，填充整批量的 10％，干燥膠囊，檢查填充液重量。重復這一過程，直到達到干燥后軟膠囊準確的填充重量為止。記錄每次膠液配方和生產過程改變時，軟膠囊表觀填充量的設置。 膠液的脫氣和放置 軟膠囊的填充 軟膠囊殼的單位重量 軟膠囊填充液的重量差異（177。 2％） 軟膠囊殼膠片的厚度 中國最大的管理資源中心 第 28 頁 共 50 頁 軟膠囊的干燥時間（與水分、硬度的關系） 軟膠囊殼的水分含量 軟膠囊殼的濕重差異（177。 8％） 軟膠囊的硬度 每一步驟的最長加 工時限 生產能力參數(shù) ★生產過程的控制及測定指標 填充重量 在生產過程中，常用填充的重量來控制填充到，每個膠囊中藥液的體積。如發(fā)現(xiàn)單個軟膠囊填充藥量過高或過低，則要調節(jié)罐裝泵以達到要求。 填充膠囊時： 填充液重量：每 2小時測一次 填充重量用于控制藥液在膠囊中的容積。 調節(jié)泵的沖程量來上下調節(jié)填充液的重量。 填充液重量的測定 在軟膠囊填充時，從每個模子填的軟膠囊中取出 12個樣本，單個將其稱重，然后將膠囊切開，小心將填充液排出，并用合適的溶劑洗凈軟膠囊殼上的殘留藥液，用空氣使軟膠囊殼干燥，稱重每個軟膠囊殼。那 么，每個軟膠囊重填充液的重量就是軟膠囊的毛重與軟膠囊殼重量之差。軟膠囊個體重量限度為177。 2％。 目的：找出攪拌時間與含量均勻性的關系 取樣時間：混合時，每 5分鐘取樣 檢測指標：含量均勻性 比重：藥液比重的變化代表藥液脫氣的程度 軟膠囊殼重量測定 在軟膠囊填充運行過程中，每 20分鐘取樣檢查。 4 小時后，每 2 小時取樣檢查一次。在軟膠囊填充時，從每個模子填的軟膠囊中取 12 個樣本，單個將其稱重，然后將膠囊切開，小心將填充液排出，并用合適的溶劑洗凈軟膠囊殼上殘留的藥液，用空氣使軟膠囊殼干燥，稱重每個軟膠囊殼。軟膠囊 個體重量限度為177。 8％。軟膠囊殼重量：每 2 小時測一次。軟膠囊殼的重量由軟膠囊殼的厚度控制，調節(jié)膠片厚度可得到理想的軟膠囊殼重。 中國最大的管理資源中心 第 29 頁 共 50 頁 軟膠囊殼封口的厚度 在膠囊填充運行的過程中，每 20分鐘取樣檢查（每小時 3次）。 4小時后，每 2小時取樣檢查一次。檢查時，將軟膠囊橫斷切開，將藥液洗凈，將軟膠囊殼用空氣干燥，用光學小角度測定儀測定封口處的厚度。軟膠囊殼封口處的最小厚度為 （ ）。如封口處厚度太薄，則會引起軟膠囊填充液的滲漏。 軟膠囊封口厚度：每 2小時測一次 用于控制封口過程的完整性。封口不好將 導致藥液滲漏。 平均毛重 在膠囊填充運行過程中，每 2小時取 20 個軟膠囊檢查。單個軟膠囊的重量和平均毛重應符合標準。 膠囊硬度 在二級干燥過程中，每 2小時從干燥托盤中取樣檢查。 崩解時限 在二級干燥過程中，每 2小時從干燥托盤中取樣檢查。 軟膠囊干燥： 測定指標：水分和硬度 目的：找出干燥時間與軟膠囊硬度和水分相關性。 ★中間控制標準 產率 待填充的藥液產率： ～ ％ 填充藥液的含量均勻性： 標示量的 ～ ％ 軟膠囊產率： NMT2％（ 按填充液損失計算） 最終產率： ～ 102％ 膠液 膠液的顏色： 符合要求 膠液的水分： 符合要求 膠液粘度： 符合要求 軟膠囊殼 濕殼重量： 177。 8% 膠片厚度（ 60℃） 符合要求 中國最大的管理資源中心 第 30 頁 共 50 頁 封口厚度： NLT膠片厚度的 20％ 軟膠囊成品 硬度： ～ 填充液重量差異： 177。 3％ 膠囊殼 的水分： ％ 整膠囊個體重量差異： ％ 整膠囊平均重量： ％ 崩解時限： NMT30分鐘 ★ QC放行檢驗 在軟膠囊填充過程中，每小時取一定量的樣品，然后混在一起，每批應達到 300～ 500 粒軟膠囊供 QC檢驗。 QC放行標準： 表觀性狀 型號、顏色、形狀、填充液的顏色等 鑒別 A IR圖譜與標準品一致 鑒別 B 樣品和標準品的 HPLC的保留時間一致 個體重量差異 177。 ％ 平均重量 177。 ％ 單位含量均勻性 符合藥典要求 崩解時限 5～ 30min 硬度 ～ 溶出度 45min不小于 80% (漿法， 50rpm， 900ml， 37℃， ) 含量測定 標示量的 95％～ 105％ 雜質 未知雜質： ％ 已知雜質： ～ ％ 微生物學 總菌： NMT1000/g 霉菌： NMT100/g 大腸桿菌： 無 中國最大的管理資源中心 第 31 頁 共 50 頁 ☉軟膠囊溶出度 傳統(tǒng)上溶出度實驗具有兩個主要功能。其一是作為質量控制的指標，因為溶出度是敏感的，有重現(xiàn)性的和相對直接的參數(shù)，它可以有效的識別產品批與批之間的差異，并保證生物等效性的一致。 其二是溶解度可作為一些藥物在體內解離的一個參數(shù)，因此常用溶解度來預測藥物在體內的吸收情況。由于軟膠囊藥液在胃腸道中吸收極為復雜，因此下任何結論時應小心。 影響水難溶性藥物溶出速率的主要因素為：藥物在胃腸道中的潤濕程度和溶解的情況?？刂扑幬餄櫇窈腿芙獾闹饕蛩貫槲改c道的 pH和胃腸道中存在的天然助溶劑如膽鹽和磷脂。 傳統(tǒng)的溶出度試驗方法通常用去離子水或 ，但對于水難溶性藥物來說溶出速率常受藥物溶解度的影響，因此評價藥物溶出速率的重現(xiàn)性很困難。然而這一問題可通過將一定量表活劑或乙醇或異丙醇等加入介質中 解決，也可使用非水溶劑作為 QC 溶出度實驗的介質。 藥物從軟膠囊釋放和溶出的過程 軟膠囊殼的崩解 軟膠囊內容物向水介質中的分散 藥物的溶解 軟膠囊溶出介質的要求 含有親水性的軟膠囊殼的崩解劑或溶解劑（如水） 含有親酯性的軟膠囊內容物的分散劑（如乙醇，異丙醇等） 含有藥物的助溶劑（如表活劑，十二烷基磺酸鈉、吐溫、膽鹽等） ◆◆◆ 溶出介質的設計（以孕酮為例） 1．溶解度測定： 將過量的孕酮加入含有以下溶劑的試管中， 37℃下振搖 24 小時，過濾上清液，用 HPLC 測定藥物含量。 所用的溶劑： 去離子水 乙醇水溶液（ 10～ 30％） 異丙醇水溶液（ IPA） (10~50) 十二烷基磺酸鈉（ SLS）水溶液（ ～ ％） 吐溫 80 水溶液（ ～ 10.％） 異丙醇和 3％ SLS 的混合水溶液 中國最大的管理資源中心 第 32 頁 共 50 頁 孕酮在不同溶劑中的溶解度： 溶劑 在水中的％ Mg/ml 水 100 乙醇 10 20 30 IPA 10 20 30 SLS 吐溫－ 80 IPA/3％ SLS 10 20 30 2．溶出度介質的選擇： 介質： 30％ IPA和 3％ SLS 的混合液 依據(jù)： 水作為軟膠囊殼的溶解劑 異丙醇作為軟膠囊內容物的分散劑 十二烷基磺酸鈉作為藥物增溶劑 若十二烷基磺酸鈉的濃度過高，則產生過多泡沫 3．溶出度實驗：漿法， 50rpm， 900ml， 37℃， 中國最大的管理資源中心 第 33 頁 共 50 頁 HPLC 測定結果：在 2 小時達到 80％。 常用的 溶出速率實驗方法 1）人工胃液 漿法， 50rpm，人工胃液 500 或 900ml， 37℃ 人工胃液配方： NaCl 2g 胃蛋白酶