【導(dǎo)讀】如是創(chuàng)制的全新化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥品，應(yīng)說明。如何改進(jìn)的和改進(jìn)的依據(jù)。毒性對(duì)皮膚接觸有害。①是原料藥的重要結(jié)構(gòu)組件；對(duì)特殊專用中間體應(yīng)提供合法來源。證明及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。藥品生產(chǎn)所用原料應(yīng)。從符合規(guī)定的單位購(gòu)進(jìn)。對(duì)所采用工藝路線，要求寫出詳細(xì)的化學(xué)反。應(yīng)式、反應(yīng)條件和操作步驟，的來源及規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)，并提供工藝流程圖。數(shù)據(jù)或圖譜，以保證最終產(chǎn)品的質(zhì)量。產(chǎn)物，應(yīng)說明其檢測(cè)方法和控制限度。⑤反應(yīng)終點(diǎn)的控制。⑥混合及分離過程；⑦原料藥及中間體可能的純化過程；⑤純品的收率范圍；藝中消旋化的可能性。對(duì)于含兩個(gè)以上手性中心的藥物，料的光學(xué)純度嚴(yán)格控制來實(shí)現(xiàn)。規(guī)的合成循環(huán),包括去掉N端保護(hù)基,洗滌,如實(shí)在無法代替，則在申報(bào)臨床。時(shí)酌情訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。的檢測(cè)可采用測(cè)干燥失重的方法控制，制劑規(guī)格、劑型及臨床使用情況而定，格量的1萬倍以上。試劑,溶劑,輔助物

　　

【正文】 在平皿中強(qiáng)光照射： 2020 ～ 4000l x0, 1, 3 , 5, 10 天 10 天高溫：高于加速試驗(yàn) 10 ℃遞增（如 50 ℃、 60 ℃等）高濕： 75% RH 或更高 I CH 1993 ． 12一批樣品 （光照射試驗(yàn)要求固體原料置樣厚度﹤ 3m m ,液體置化學(xué)惰性透明容器，片、膠囊、單層放置）強(qiáng)光照射總曝光量 120 萬 lxh及 200 m h /m2應(yīng)足以建立藥物穩(wěn)定性特點(diǎn)同左同 I CH同 I CH US P 23一批樣品同 I CH 同上 同左 加 速 試 驗(yàn)樣品及包裝狀態(tài) 貯 存 條 件 試驗(yàn)次數(shù)（取樣時(shí)間點(diǎn)）考查時(shí)間期限現(xiàn)指導(dǎo)原則3 批樣品，供試品的容器和包裝方式與上市產(chǎn)品一致40 ℃177。 2 ℃ 75% R H ，如不合格則考察 30 ℃177。 2 ℃60% 177。 5% R H ，對(duì)溫度特別敏感的藥物則考察 25℃177。 2 ℃ 60% 177。 10% R H0 ， 1 ， 2 ， 3 ， 6 月 6 個(gè)月原指導(dǎo)原則 199 3 ． 71 3 批樣品，供試品應(yīng)與上市藥品包裝或模擬上市包裝相同。40 ℃ 75% R H60 ℃ 75% R H如不穩(wěn)定，應(yīng)分別降低溫度、濕度繼續(xù)試驗(yàn)、0 ， 1 ， 2 ， 3 月 3 個(gè)月I C H1993 ． 123 批樣品與上市包裝相同40 ℃177。 2 ℃ 75% 177。5% R H ，如有顯著變化再考察30 ℃177。 2 ℃ 60% 177。5% R H ，應(yīng)足以建立藥物穩(wěn)定性特點(diǎn) （一般為 0 ， 3 ， 6 月）6 個(gè)月 U S P 233 批樣品與上市包裝相同 同 I C H 同 I C H 6 個(gè)月 長(zhǎng) 期 試 驗(yàn) 樣品及包裝狀態(tài) 貯 存 條 件 試驗(yàn)次數(shù) （取樣時(shí)間點(diǎn)） 考查時(shí)間期限現(xiàn)指導(dǎo)原則3 批樣品，供試品的容器和包裝方式與上市產(chǎn)品一致25 ℃177。 2 ℃ 60% 177。10% RH ，對(duì)溫度特別敏感的藥物考察 6 ℃177。2 ℃ 60% 177。 10% RH0 ， 3 ， 6 ， 9 ， 12 ， 18 ， 24 ，36 月12 個(gè)月原指導(dǎo)原則1993 ． 73 批以上樣品，上市包裝或模擬上市包裝室溫自然條件 0 ， 1 ， 3 ， 6 ， 12 ， 18 ， 24 ，36 月未明確規(guī)定 I CH1993 ． 123 批樣品容器與包裝反與上市包裝相同或相似25 ℃177。 2 ℃ 60% 177。5% RH ，0 ， 3 ， 6 ， 9 ， 12 ， 18 ， 24二年后每年一次12 個(gè)月 US P 233 批樣品容器與包裝應(yīng)與上市時(shí)相同或相似同 I CH 同 I CH 同 I CH （三）有關(guān)要求及注意點(diǎn)： 1．對(duì)供試品的要求： （ 1）原料藥供試品應(yīng)是一定生產(chǎn)規(guī)模生 產(chǎn)的，其合成工藝路線方法，步驟 應(yīng)與大生產(chǎn)一致。 （ 2）制劑供試品應(yīng)是放大試驗(yàn)產(chǎn)品，其處 方與工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致。 （ 3）供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與各項(xiàng)基礎(chǔ)研究 及臨床試驗(yàn)所使用的供試品的質(zhì)量標(biāo) 準(zhǔn)一致 。 ２ ． 因素設(shè)定應(yīng)合理 （ 1） 光照射試驗(yàn)的有關(guān)問題 （ 2）長(zhǎng)期試驗(yàn)中的標(biāo)準(zhǔn)溫度及濕度標(biāo)準(zhǔn) 問題 3．考察試驗(yàn)項(xiàng)目應(yīng)周密，方法應(yīng)可靠 藥物的穩(wěn)定性： 物理穩(wěn)定性 化學(xué)穩(wěn)定性 微生物穩(wěn)定性 關(guān)于化學(xué)藥穩(wěn)定性申報(bào)要求的常見問 題答疑 (藥審中心 ） 對(duì)申報(bào)注射劑穩(wěn)定性研究的特殊要求： ? 1)為了指導(dǎo)臨床用藥 ， 對(duì)沒有臨床配伍經(jīng)驗(yàn)的小針 、 粉針樣品 ， 應(yīng)進(jìn)行配伍試驗(yàn)研究 ， 與臨床應(yīng)用的配伍溶劑 （ 氯化鈉 、 葡萄糖等 ） 混合后 ， 考察在室溫條件下放置的穩(wěn)定性情況 ， 考察項(xiàng)目與穩(wěn)定性研究項(xiàng)目相同 。 2) 申報(bào)小針、粉針、輸液劑的穩(wěn)定性研究除進(jìn)行外觀色澤、含量、 pH、澄明度、有關(guān)物質(zhì)等考察外，為了保證效期內(nèi)產(chǎn)品的質(zhì)量，需在效期末增加無菌、細(xì)菌內(nèi)毒素（或熱原）、不溶性微粒（輸液劑）等的考察。 3) 對(duì)于輸液劑 ， 為了考察運(yùn)輸 、 儲(chǔ)存 、應(yīng)用等特殊溫度條件下的穩(wěn)定性情況 ，建議進(jìn)行凍融試驗(yàn) ， 具體的試驗(yàn)方法請(qǐng)參考 “ 穩(wěn)定性考察中熱循環(huán) （ 凍融 ） 實(shí)驗(yàn)簡(jiǎn)介 ” ―― 審評(píng) 3部電子刊物 。 美國(guó) FDA關(guān)于 “ 穩(wěn)定性指導(dǎo)原則草案 ” （ 1998年 6月發(fā)表 ） ? 對(duì)于易發(fā)生物相分離 、 黏度減小 、 沉淀或聚集的藥品需通過熱循環(huán)實(shí)驗(yàn)來驗(yàn)證其運(yùn)輸或使用過程中的穩(wěn)定性 。 作為影響因素實(shí)驗(yàn)的一部分 ， 應(yīng)模擬藥品在運(yùn)輸與使用過程中可能碰到的溫度條件下循環(huán)考察上市包裝的藥品的穩(wěn)定性 。 具體方法如下： 1） 對(duì)于溫度變化范圍在冰點(diǎn)以上的藥品 ，熱循環(huán)實(shí)驗(yàn)應(yīng)包括三次循環(huán) ， 每次循環(huán)應(yīng)在 2～ 8℃ 兩天 ， 然后在 40℃ 加速條件下考察兩天 。 2） 對(duì)于可能暴露于冰點(diǎn)以下的藥品 ， 熱循環(huán)實(shí)驗(yàn)應(yīng)包括三次循環(huán) ， 每次循環(huán)應(yīng)在 10～ 20℃ 兩天 ， 然后在 40℃ 加速條件下考察兩天 。 3） 對(duì)于吸入氣霧劑 ， 推薦的熱循環(huán)實(shí)驗(yàn)包括一天內(nèi)進(jìn)行三到四次六小時(shí)的循環(huán) ，溫度在冰點(diǎn)以下和 40℃ （ 75～ 85%RH） 之間 ， 該實(shí)驗(yàn)需持續(xù)考察六周 。 4） 對(duì)于冷凍保存的藥品 ， 應(yīng)考察該藥在微波爐或熱水浴中加速融化時(shí)的穩(wěn)定性 ，除非說明書中明確禁止如此操作 。 確定藥物有效期的一般原則 ? 藥審中心關(guān)于 “ 確定藥物有效期的一般原則 ” 介紹 藥物的有效期原則上以中試或中試以上規(guī)模產(chǎn)品的長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果確定。 如長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性試驗(yàn)時(shí)間較短，無法確定其有效期時(shí)，若原料藥或其制劑的影響因素試驗(yàn)和加速試驗(yàn)結(jié)果顯示藥物較為穩(wěn)定，同時(shí)其制劑也比較簡(jiǎn)單，可以參考其臨床用樣品的穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果來確定其適當(dāng)?shù)挠行凇Ｆ渲虚L(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性試驗(yàn)時(shí)間不足一年者，其暫定有效期不能超過一年半。 ? 如長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性試驗(yàn)時(shí)間較短，無法確定其有效期，而原料藥或其制劑的影響因素試驗(yàn)和加速試驗(yàn)結(jié)果顯示藥物不夠穩(wěn)定，即其小試規(guī)模不能反映中試或中試以上規(guī)模的穩(wěn)定性，此有效期的制訂必須依據(jù)中試或中試以上規(guī)模樣品的試驗(yàn)結(jié)果而定。由此，試驗(yàn)時(shí)間不夠者，必須補(bǔ)充。 ? 對(duì)于直接報(bào)生產(chǎn)的注射劑品種，如其長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性試驗(yàn)時(shí)間不足一年，在參考其影響因素試驗(yàn)和加速試驗(yàn)結(jié)果為穩(wěn)定的前提下，其暫定有效期不能超過一年。 ? 申請(qǐng)延長(zhǎng)有效期者，申報(bào)單位應(yīng)提供足以支持其申報(bào)有效期的長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性試驗(yàn)的結(jié)果。 關(guān)于化學(xué)藥穩(wěn)定性申報(bào)要求的常見問 題答疑 （ 藥審中心 ） 申報(bào)臨床試驗(yàn)的穩(wěn)定性資料： 一般要求提供加速試驗(yàn) 3個(gè)月以上 ，長(zhǎng)期留樣 6個(gè)月以上的試驗(yàn)資料 ， 應(yīng)能基本保證臨床研究期間樣品的穩(wěn)定 。 ? ? 1)如果臨床前的三批樣品已達(dá)到中試規(guī)模 ， 申報(bào)生產(chǎn)時(shí)可繼續(xù)提供這三批樣品的穩(wěn)定性研究資料 ， 以確定有效期 。 2)如果臨床前樣品為小試樣品 ， 申報(bào)生產(chǎn)時(shí)需提供三批中試樣品的長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性研究資料 ， 可同時(shí)繼續(xù)提供申請(qǐng)臨床時(shí)樣品的穩(wěn)定性研究資料：要求加速試驗(yàn) 6個(gè)月及可能的長(zhǎng)期留樣考察資料 。藥品的有效期需根據(jù)以上資料綜合考慮制訂 。 已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品有效期確定的基本原則（藥審中心征求意見稿） ? 有效期的含義：有效期系指一段時(shí)間，在該時(shí)間內(nèi)市售產(chǎn)品在規(guī)定的儲(chǔ)存條件下放置，藥品質(zhì)量仍符合注冊(cè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 ? 用于穩(wěn)定性研究的樣品應(yīng)具有一定的規(guī)模，以使確定的有效期接近實(shí)際情況。對(duì)樣品規(guī)模和數(shù)量的規(guī)定詳見中國(guó)藥典 2020年版附錄及 2020年出版的藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則。 ? 已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品有效期一般以產(chǎn)品長(zhǎng)期試驗(yàn)的穩(wěn)定性研究時(shí)間和結(jié)果確定。建議研發(fā)企業(yè)提供足夠長(zhǎng)時(shí)間的長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果，以便于確定產(chǎn)品的有效期。 ? 特殊情況，具體問題具體分析。 謝 謝！