【正文】 粉末 X射線衍射圖譜是否相同 ,以說明是否有多晶型現(xiàn)象 . （二） 鑒別項(xiàng)要注意專屬性 1．原料藥宜采用 IR法， HPLC法的保留時間（ tR）。 ? （ 2）不宜直接采用 IR法。 2．強(qiáng)調(diào)了方法學(xué)的研究 ⑴ 考察專屬性 ? 能獲得已知雜質(zhì)作對照：可在原料藥中加入適量進(jìn)行試驗(yàn)。 （ 3）驗(yàn)證耐用性 ? 主要考慮因素有： ? 被測溶液的穩(wěn)定； ? HPLC中流動相 PH值、色譜柱型號、柱溫、流速、檢測波長、不同的儀器等； ? GC中色譜柱、固定相、柱溫、進(jìn)樣口、檢測口溫度等。另取供試品溶液注入色譜儀，測得水楊酸相應(yīng)保留時間處的峰面積，并規(guī)定不得大于對照品的峰面積。 ?B、用于未知雜質(zhì)的檢查 主成分自身對照法 ? （ a）不加校正因子的自身對照法 雜質(zhì)與主成分在確定的檢測波長下有相近的紫外吸收。 自身對照法 比較相對的雜質(zhì)含量 ? 如：鹽酸氯丙嗪的有關(guān)物質(zhì)檢查 : 用自身稀釋成 %和 %二種濃度的對照液 ， 供試液如顯雜質(zhì)斑點(diǎn) ， 不得多于 3個 ， 允許 1個超過 %， 但不得過 %，其余雜質(zhì)斑點(diǎn)均不得過 %作為限量標(biāo)準(zhǔn) 。 多晶型物質(zhì)晶格內(nèi)部分子間力的差異可能引起藥物各種理化性質(zhì)的變化， 主要對熔點(diǎn)、溶解度及溶出速率、穩(wěn)定性、有效性的影響 有關(guān) “ 晶型 ” 問題的藥學(xué)技術(shù)審評要點(diǎn) （藥審中心） 第一、全新藥物 （ 1）研究不同晶型的制備方法，提供制備目的晶型的制備工藝。 b. 提供制備目的晶型的制備工藝。 ? （ 3）被仿制藥為非晶型選擇性藥物，但有多晶型的研究報(bào)道。 一般可不考慮 “ 晶型 ” 問題。 176。 在臨床期間 , 對那格列奈的晶型進(jìn)行如下工作 : ? (1) 熔點(diǎn) : 測定本品 H晶型與 B晶型分別以不同比例混合后的熔點(diǎn) ,并進(jìn)行差熱分析的試驗(yàn)工作 。 、176。 聯(lián)苯雙酯 兩種晶型 采用紅外光譜定量測定晶型的方法 : 在 738cm1處的吸收度與測試樣品中低熔點(diǎn)晶型的濃度呈線性關(guān)系，回歸方程如下： Y=+，相關(guān)系數(shù)γ= 。 (2) 兩個對映體具有完全相反的藥理作用。 質(zhì)量研究中的幾個關(guān)鍵點(diǎn)： 手性藥物質(zhì)量研究申報(bào)資料及審評要點(diǎn) （藥審中心） 原料藥： 應(yīng)制訂合理的比旋度范圍。 2．如無外消旋化發(fā)生，但同時有該手性藥物的外消旋體或?qū)τ钞悩?gòu)體上市銷售，則制劑的標(biāo)準(zhǔn)中不必制訂對映異構(gòu)體的檢查項(xiàng)，但應(yīng)該訂入立體專屬性的鑒別項(xiàng)，以與該手性藥物的外消旋體或?qū)τ钞悩?gòu)體相區(qū)別。 （七） 溶出度研究的主要內(nèi)容和要注意的問題 ? 主要的研究內(nèi)容： 1．測定方法的選擇 測定方法的選擇 試驗(yàn)方法 劑 型 轉(zhuǎn)速 （轉(zhuǎn) / 分） 溫 度第一法（轉(zhuǎn)藍(lán)法）膠囊、胃滯留片100 37 ℃第二法（槳法）片劑 50 或 75 37 ℃ 第 三 法（小杯法）貼劑 32 或 37 ℃ ? 介質(zhì)的選擇 ? 蒸餾水、 、緩沖液（ PH：)、適量的有機(jī)溶劑和表面活性劑 ? 轉(zhuǎn)速的選擇 ? 檢測方法的選擇 ? 考察方法的重現(xiàn)性 ? 考察方法的穩(wěn)定性 ? 需要注意的問題： 1. 檢測方法的選擇要優(yōu)化 2．條件設(shè)計(jì)要合理 3. 難溶性藥物溶出度的研究要加強(qiáng) ? 四、化學(xué)藥品穩(wěn)定性研究 的技術(shù)要求 （ 一 ） 試驗(yàn)的目的及基本內(nèi)容 1． 試驗(yàn)的目的 2．基本內(nèi)容 （ 1）影響因素試驗(yàn)：適用于原料藥的 考察（一批樣品） 主要考察條件：高溫（ 60℃ ， 40℃ ）， 高濕（ 90%177。 ?（ 2） 加速試驗(yàn)： 適用于原料藥與藥物制劑的考察 （ 三批樣品 ） –主 要 考 察 條 件 ： 40℃ 177。 10%RH （ 2）加速試驗(yàn)：適用于原料藥與藥物制劑 的考察（三批樣品） 主要考察條件： 40℃ 177。 10%RH （ 二 ） 試驗(yàn)方案的比較 （三）有關(guān)要求及注意點(diǎn)： 1．對供試品的要求： （ 1）原料藥供試品應(yīng)是一定生產(chǎn)規(guī)模生 產(chǎn)的，其合成工藝路線方法，步驟 應(yīng)與大生產(chǎn)一致。 5% RH ，若壇重 5% 以上，再試 75 177。 2 ℃ 75% R H ，如不合格則考察 30 ℃177。 10% R H0 ， 1 ， 2 ， 3 ， 6 月 6 個月原指導(dǎo)原則 199 3 ． 71 3 批樣品，供試品應(yīng)與上市藥品包裝或模擬上市包裝相同。 2 ℃ 60% 177。2 ℃ 60% 177。 （ 2）制劑供試品應(yīng)是放大試驗(yàn)產(chǎn)品，其處 方與工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致。 3) 對于輸液劑 ， 為了考察運(yùn)輸 、 儲存 、應(yīng)用等特殊溫度條件下的穩(wěn)定性情況 ，建議進(jìn)行凍融試驗(yàn) ， 具體的試驗(yàn)方法請參考 “ 穩(wěn)定性考察中熱循環(huán) （ 凍融 ） 實(shí)驗(yàn)簡介 ” ―― 審評 3部電子刊物 。 2） 對于可能暴露于冰點(diǎn)以下的藥品 ， 熱循環(huán)實(shí)驗(yàn)應(yīng)包括三次循環(huán) ， 每次循環(huán)應(yīng)在 10～ 20℃ 兩天 ， 然后在 40℃ 加速條件下考察兩天 。 如長期留樣穩(wěn)定性試驗(yàn)時間較短，無法確定其有效期時，若原料藥或其制劑的影響因素試驗(yàn)和加速試驗(yàn)結(jié)果顯示藥物較為穩(wěn)定，同時其制劑也比較簡單，可以參考其臨床用樣品的穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果來確定其適當(dāng)?shù)挠行凇? ? 對于直接報(bào)生產(chǎn)的注射劑品種，如其長期留樣穩(wěn)定性試驗(yàn)時間不足一年，在參考其影響因素試驗(yàn)和加速試驗(yàn)結(jié)果為穩(wěn)定的前提下，其暫定有效期不能超過一年。 2)如果臨床前樣品為小試樣品 ， 申報(bào)生產(chǎn)時需提供三批中試樣品的長期留樣穩(wěn)定性研究資料 ， 可同時繼續(xù)提供申請臨床時樣品的穩(wěn)定性研究資料：要求加速試驗(yàn) 6個月及可能的長期留樣考察資料 。對樣品規(guī)模和數(shù)量的規(guī)定詳見中國藥典 2020年版附錄及 2020年出版的藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則。 謝 謝！ 。建議研發(fā)企業(yè)提供足夠長時間的長期試驗(yàn)結(jié)果，以便于確定產(chǎn)品的有效期。 已有國家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品有效期確定的基本原則（藥審中心征求意見稿） ? 有效期的含義：有效期系指一段時間，在該時間內(nèi)市售產(chǎn)品在規(guī)定的儲存條件下放置，藥品質(zhì)量仍符合注冊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 關(guān)于化學(xué)藥穩(wěn)定性申報(bào)要求的常見問 題答疑 （ 藥審中心 ） 申報(bào)臨床試驗(yàn)的穩(wěn)定性資料： 一般要求提供加速試驗(yàn) 3個月以上 ，長期留樣 6個月以上的試驗(yàn)資料 ， 應(yīng)能基本保證臨床研究期間樣品的穩(wěn)定 。 ? 如長期留樣穩(wěn)定性試驗(yàn)時間較短，無法確定其有效期，而原料藥或其制劑的影響因素試驗(yàn)和加速試驗(yàn)結(jié)果顯示藥物不夠穩(wěn)定，即其小試規(guī)模不能反映中試或中試以上規(guī)模的穩(wěn)定性，此有效期的制訂必須依據(jù)中試或中試以上規(guī)模樣品的試驗(yàn)結(jié)果而定。 4） 對于冷凍保存的藥品 ， 應(yīng)考察該藥在微波爐或熱水浴中加速融化時的穩(wěn)定性 ，除非說明書中明確禁止如此操作 。 作為影響因素實(shí)驗(yàn)的一部分 ， 應(yīng)模擬藥品在運(yùn)輸與使用過程中可能碰到的溫度條件下循環(huán)考察上市包裝的藥品的穩(wěn)定性 。 ２ ． 因素設(shè)定應(yīng)合理 （ 1） 光照射試驗(yàn)的有關(guān)問題 （ 2）長期試驗(yàn)中的標(biāo)準(zhǔn)溫度及濕度標(biāo)準(zhǔn) 問題 3．考察試驗(yàn)項(xiàng)目應(yīng)周密，方法應(yīng)可靠 藥物的穩(wěn)定性： 物理穩(wěn)定性 化學(xué)穩(wěn)定性 微生物穩(wěn)定性 關(guān)于化學(xué)藥穩(wěn)定性申報(bào)要求的常見問 題答疑 (藥審中心 ） 對申報(bào)注射劑穩(wěn)定性研究的特殊要求： ? 1)為了指導(dǎo)臨床用藥 ，