雜質(zhì)控制與質(zhì)量標準培訓匯報(編輯修改稿)
2024-11-21 22:00 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 審；在制劑過程中使用了有機溶劑，也應(yīng)按規(guī)定進行溶殘研究。 目前存在情況：申報單位隱瞞生產(chǎn)工藝所用溶劑，中檢所在復(fù)核標準時發(fā)現(xiàn)色譜圖中有其他雜峰，則按照殘留溶劑測定法規(guī)定，同時采用極性柱與非極性柱進行定性鑒定，必要時采用GCMS確證，然后在進行定量測定。 建議：申報單位也采用此方法進行溶殘研究。,有機雜質(zhì)的研究思路與方法,雜質(zhì)譜分析（概念） ：包括藥物中所有雜質(zhì)的種類、含量、來源及結(jié)構(gòu)等信息。 藥學研究過程：預(yù)測、分離、鑒定、分析方法的建立、數(shù)據(jù)積累、制訂限度。 安全性研究：采用雜質(zhì)純品進行毒理學研究；或?qū)Χ纠韺W和臨床用樣品中雜質(zhì)毒性的評估，為最終產(chǎn)品中雜質(zhì)限度的確定提供安全性依據(jù)。,斑馬魚毒性快速評價平臺 利用顯微注射的方法，對雜質(zhì)的胚胎毒性、神經(jīng)毒性、心臟毒性等進行評價 優(yōu)點：僅需微量（ug級）的純品可用于試驗 無需知道雜質(zhì)結(jié)構(gòu) 實驗周期短（4天1個周期）,特定的降解反應(yīng)產(chǎn)生雜質(zhì),制備HPLC分離雜質(zhì),斑馬魚平臺進行毒性評價,雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)分析,顯微注射 微量雜質(zhì)到 斑馬魚胚胎,觀察胚胎的 發(fā)育過程,選擇特定的靶 基因通過分子 生物學方法 觀察其變化,結(jié)合形態(tài) 觀察對毒 性結(jié)果進 行判斷,,,預(yù)測：,分析起始原料中可能存在的雜質(zhì) 分析合成過程中副反應(yīng)引入的雜質(zhì) 分析合成過程中產(chǎn)生的降解產(chǎn)物 通過強制降解試驗，分析潛在的降解產(chǎn)物，考察藥品在酸、堿、高溫、光照、氧化等因素影響下的降解產(chǎn)物。,制劑中雜質(zhì)來源的分析,原料藥引入的雜質(zhì) 降解產(chǎn)物（制劑雜質(zhì)研究的重點） 制劑制備過程產(chǎn)生的雜質(zhì) 貯藏期間的降解產(chǎn)物 原料藥與輔料相互作用產(chǎn)生的雜質(zhì) 復(fù)方制劑各組分相互作用產(chǎn)生的雜質(zhì),分離與鑒定,色譜分離技術(shù) TLC、GC、HPLC、UPLC 鑒定結(jié)構(gòu) LCMS技術(shù) 根據(jù)雜質(zhì)來源、產(chǎn)生條件，結(jié)合母核的質(zhì)譜裂解規(guī)律推斷雜質(zhì)的可能結(jié)構(gòu)。 鑒定未知同系物： 紫外光譜圖得到有關(guān)母核結(jié)構(gòu)的信息 一級質(zhì)譜得到分子量 二級質(zhì)譜得到碎片峰信息，推斷出有關(guān)取代基的情況 利用色譜保留行為來驗證推測結(jié)果是否正確,鑒定未知降解雜質(zhì)結(jié)構(gòu) 對于反應(yīng)機理已知的降解雜質(zhì)： 根據(jù)反應(yīng)原理設(shè)計加速實驗 一級質(zhì)譜得到分子量信息 二級質(zhì)譜得到碎片峰信息，進一步推測降解 產(chǎn)物的結(jié)構(gòu) 利用UV特征和色譜保留行為來驗證推測結(jié)果是否正確,確定未知雜質(zhì) 推測雜質(zhì)的可能結(jié)構(gòu) 反合成推測的可能雜質(zhì) LC/MS通過質(zhì)譜裂解規(guī)律和色譜保留時間確定所推測雜質(zhì)結(jié)構(gòu)的準確性,雜質(zhì)分析方法的研究,色譜方法（HPLC、TLC、GC） 分析方法各有局限，注意不同原理分析方法間的相互補充和驗證 采用HPLC，應(yīng)能回答以下幾個問題： 是否有雜質(zhì)吸附到色譜柱上未被洗脫？ 是否有雜質(zhì)在色譜柱上未被保留，隨流動相一起出來？ 是否所檢測到的色譜峰存在共出峰？ 是否所有峰能被檢測器檢測到？,此外，還應(yīng)考慮溶液是否穩(wěn)定、方法本身是否引起藥物降解？,雜質(zhì)的定量方法HPLC法,峰面積歸一法簡便、快捷、重現(xiàn) 不加校正因子的主成分自身對照法解決雜質(zhì)量與主成分量不在同一線性范圍內(nèi) 加校正因子的主成分自身對照法解決雜質(zhì)與主成分響應(yīng)值不一致 雜質(zhì)對照法定位、定量準確,雜質(zhì)限度的確定,創(chuàng)新藥物雜質(zhì)限度確定的思路 安全性評價綜合藥學、藥理毒理及臨床研究結(jié)果 含有一定雜質(zhì)量樣品的安全性試驗和臨床試驗 雜質(zhì)單體直接進行安全性評價 參考相關(guān)文獻 生產(chǎn)可行性評價考慮工藝的正常波動 分別計算各批樣品中該雜質(zhì)的平均值與標準差，平均值+3*SD 產(chǎn)品穩(wěn)定性評價考慮穩(wěn)定性的影響因素,創(chuàng)新藥雜質(zhì)研究的階段性,申報臨床階段 應(yīng)對已有批次產(chǎn)品的雜質(zhì)進行比較全面的檢測，根據(jù)安全性研究用樣品的雜質(zhì)含量情況來證明臨床研究用藥品是安全的。 申報生產(chǎn)階段 臨床研究結(jié)束后，應(yīng)將放大生產(chǎn)的樣品與臨床研究樣品中的雜質(zhì)進行詳細比較；如因生產(chǎn)規(guī)模放大而產(chǎn)生了新的雜質(zhì)，或
法律信息相關(guān)推薦
鄂ICP備17016276號-1