【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 日經(jīng)美國(guó) FDA 批準(zhǔn)上市，用于治療晚期腎細(xì)胞癌和胃腸道間質(zhì)瘤。2007 年 ASCO 會(huì)議上報(bào)道了臨床試驗(yàn)最新結(jié)果，所用亞組(根據(jù) MSKCC 危險(xiǎn)因素分組)的轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者均從 sunitinib 治療中獲益，MSKCC 危險(xiǎn)因素越少，PFS 越長(zhǎng)。　　　　范得它尼(ZactimaTM、Vandetanib，ZD6474) 是一種合成的苯胺喹唑啉化合物，為口服的小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，可同時(shí)作用于腫瘤細(xì)胞表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)和 RET 酪氨酸激酶。Ⅱ期研究結(jié)果顯示，Vandetanib 治療進(jìn)展期遺傳性甲狀腺髓樣癌的療效明顯且毒副作用小，使用 Vandetanib 后，血漿腫瘤標(biāo)志物降鈣素和癌胚抗原分別較基線值下降了 72 %和 25 %。為此2006 年 2 月，F(xiàn)DA 給予阿斯利康公司開(kāi)發(fā)的髓質(zhì)型甲狀腺癌治療藥物 Zactima TM(ZD6474) 快速審批資格，所針對(duì)的適應(yīng)證為濾泡型、髓質(zhì)型、未分化型、以及局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的乳突型甲狀腺癌。　　(四) 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)酪氨酸激酶抑制劑(TKI)　　　　吉非替尼(ZD1839,IRESSA，Gefitinib，易瑞沙)是一種表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶(EGFRTK)抑制藥，可以通過(guò)與 EGFR 的 ATP 結(jié)合位點(diǎn)上的三磷酸腺苷競(jìng)爭(zhēng)，阻斷酪氨酸激酶活性，進(jìn)而通過(guò) AKT和 MAPK 途徑阻斷參與腫瘤生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移的 EGFR 信號(hào)傳導(dǎo)通路，并通過(guò)阻斷血管生成相關(guān)的信號(hào)途徑，發(fā)揮出抑制腫瘤新生血管作用?！　efitinib（吉非替尼，易瑞沙） 是肺癌靶向治療中較為成熟的藥物，全世界已有 10 余萬(wàn)病例報(bào)告，已在很多國(guó)家上市。2006年 Uramoto 等人證實(shí) EGFR 基因突變，將有助于預(yù)測(cè)肺癌用藥 Gefitinib 的使用療效，其中以女性、腺癌和不吸煙患者突變率較高。2007 年 ASCO 會(huì)議上進(jìn)一步報(bào)道 EGFR 外顯子 19 或 21 基因突變的患者使用Gefitinib 治療生存期明顯延長(zhǎng)。因此得出結(jié)論亞洲人種、女性、不吸煙、腺型、 評(píng)分好的患者對(duì) GefitinibPS的療效較好。　　(Tarceva，erlotinib)　　鹽酸埃羅替尼是一種小分子 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑，它通過(guò)抑制 ATP 與細(xì)胞內(nèi) TK 的結(jié)合抑制磷酸化，此外還可以阻斷 VEGF、bFGF 和 TNFα 的產(chǎn)生，從而阻斷信號(hào)傳導(dǎo)，干預(yù)腫瘤血管生成、細(xì)胞的增殖、分化等過(guò)程。2004 年 11 月 19 日，美國(guó) FDA 批準(zhǔn) Erlotinib 用于一線化療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的治療。(五) 抗血管生成中藥　　近年的研究表明，某些抗腫瘤中藥提取的有效成分顯示出較強(qiáng)的抑制腫瘤新生血管作用，包括人參提取物人參皂甙 Rg3，大豆經(jīng)發(fā)酵后提取物染料木黃酮、姜黃、郁金和莪術(shù)提取物姜黃素，青篙提取物青篙琥酯等。亦有研究者報(bào)道某些抗腫瘤中藥復(fù)方制劑參麥注射液、薏苡仁、復(fù)方丹參注射液等均具有抗腫瘤血管生成的作用?！　∧壳叭藗冋谘芯窟@些中藥及提取物的抗腫瘤血管生成作用機(jī)制，研究表明，人參皂甙 Rg3 可通過(guò)下調(diào)腫瘤 VEGF 表達(dá)抑制腫瘤新血管生成；染料木黃酮對(duì)多種血管生長(zhǎng)因子如 VEGF、bFGF 和 TGF 等有明顯的抑制作用；姜黃素可影響腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖周期和誘導(dǎo)凋亡，下調(diào)腫瘤 VEGF 基因的表達(dá)，并抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的活性；青篙琥酯能抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移、小管形成和下調(diào)腫瘤 VEGF 表達(dá)；參麥注射液可抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移并抑制腫瘤 bFGF 和 MMP2 表達(dá)；薏苡仁注射液(康萊特)能明顯抑制新生血管生成，加快血管進(jìn)入衰退期；復(fù)方丹參注射液抑制腫瘤細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附及黏附分子表達(dá)，發(fā)揮抗血管生成作用。　　(六) 抗血管生成化療藥物　　紫杉醇(Paclitaxol)是一種微管穩(wěn)定的細(xì)胞毒藥物，在體外紫杉醇可劑量依賴性地抑制內(nèi)皮細(xì)胞在Matrigel 基底膜上的增殖、運(yùn)動(dòng)、侵襲和條索形成，并且這種抗血管生成活性與其細(xì)胞毒作用不相關(guān)聯(lián)，因?yàn)槠湟种苾?nèi)皮細(xì)胞趨化和侵襲作用所需的藥物濃度遠(yuǎn)低于其影響到內(nèi)皮細(xì)胞增殖需要的濃度，提示除其已證明的直接細(xì)胞毒抗腫瘤作用外，紫杉醇還可通過(guò)抑制血管生成而間接引起抗腫瘤作用。Clements 等的研究表明，伊立替康(CPT)和拓樸替康(TPT)在體外以非細(xì)胞毒方式抑制人內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)，而且這種抑制作用可持續(xù)至藥物去除后 96h，并觀察到 CPT 和 TPT 與 TNP470 一樣可有效抑制體內(nèi)血管生成模型中的血管生成?！　〈送猓h(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶、阿霉素等在體外實(shí)驗(yàn)中可抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖；在雞胚絨毛尿囊膜血管形成模型中，阿霉素、鬼臼乙叉甙、長(zhǎng)春新堿引起微血管形成數(shù)目明顯減少；在動(dòng)物角膜血管生成實(shí)驗(yàn)中，環(huán)磷酰胺、甲胺喋呤、TPT 等也顯示出抗血管生成作用?！　∷?、抗血管生成給藥方式　　抗新生血管治療是一個(gè)長(zhǎng)期、慢性的治療過(guò)程，臨床研究發(fā)現(xiàn) Endostatin 低劑量、持續(xù)給藥比大劑量給藥效果更好。腫瘤對(duì)于給藥劑量會(huì)產(chǎn)生不同的反應(yīng)，如進(jìn)入Ⅱ/Ⅲ 期臨床試驗(yàn)的 VEGF 單抗Bevacizumab 治療晚期直腸癌時(shí)，使用 5mg/kg 劑量時(shí)對(duì) 40% 病人有效，而使用 10mg/kg 劑量時(shí)只對(duì) 24%病人有效；當(dāng)用它治療非小細(xì)胞肺癌時(shí) 15mg/kg 劑量比 。由于抗血管生成治療的靶目標(biāo)是腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞，通過(guò)抑制新血管生成間接抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，因此其用藥方式也應(yīng)符合內(nèi)皮細(xì)胞的生理特性?！　?一) 持續(xù)低劑量給藥方式　　國(guó)外已有文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)，多種常規(guī)化療藥物具有抗血管生成活性，并且這些化療藥物抑制血管生成所需濃度明顯低于其殺傷腫瘤細(xì)胞需要的濃度。Drevs 等分別測(cè)定了 阿霉素、去甲柔紅霉素、氟尿嘧啶、紫杉醇和 足 葉 乙 甙 對(duì) 人 內(nèi) 皮 細(xì) 胞 (HUVEC) 、 人 乳 腺 癌 細(xì)胞 (Mcf7) 、 黑 色 素 瘤 細(xì) 胞 (Skmel) 、 肝 癌 細(xì) 胞(Huh7/Alexander)、肺癌細(xì)胞 (A549/LXFL)、結(jié)腸癌細(xì)胞(Dld)和鼠腎癌細(xì)胞(RENCA)的細(xì)胞毒作用，結(jié)果顯示這些藥物對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞 IC50 值(－ M)明顯低于腫瘤細(xì)胞(－ M)?？梢?jiàn)，活性增殖的內(nèi)皮細(xì)胞較腫瘤細(xì)胞對(duì)這些化療藥物更敏感。由此理論上我們可通過(guò)降低化療藥物的濃度以特異性地靶向于腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞。將這種低濃度的化療藥物長(zhǎng)期持續(xù)使用，可避免常規(guī)化療方案中內(nèi)皮細(xì)胞在化療間歇期的恢復(fù)，增加了抗血管生成效果。目前將這種連續(xù)規(guī)律的低劑量化療(metronomic chemotherapy)稱為抗血管生成化療(antiangiogenic chemotherapy)，這種給藥方式稱為抗血管生成給藥方式。　　已有一些實(shí)驗(yàn)表明化療藥物的這種抗血管生成給藥方式顯示出較好的治療效果，而且這種給藥方式可避免常規(guī)最大耐受劑量(maximum tolerated dose，MTD)化療方案易產(chǎn)生耐藥性的難題，并對(duì)經(jīng) MTD 方案治療已產(chǎn)生耐藥的腫瘤仍有治療效果。我們研究組曾應(yīng)用環(huán)磷酰胺持續(xù)低劑量用藥計(jì)劃治療 Lewis 肺癌小鼠，以及低劑量希羅達(dá)治療 4T1 乳腺癌小鼠，結(jié)果證實(shí)了化療藥物低劑量給藥計(jì)劃在體內(nèi)的抗血管生成作用。由于持續(xù)低劑量用藥計(jì)劃靶點(diǎn)為內(nèi)皮細(xì)胞，其遺傳性質(zhì)穩(wěn)定，不易產(chǎn)生耐藥。相對(duì)于最大耐受劑量化療方案，持續(xù)低劑量給藥計(jì)劃對(duì)骨髓造血系統(tǒng)、胃腸粘膜等化療敏感組織毒副作用小，可以長(zhǎng)期持續(xù)使用，可改善生存質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期。國(guó)外一項(xiàng)對(duì)復(fù)治的轉(zhuǎn)移性乳腺癌病人應(yīng)