【文章內(nèi)容簡介】 （Buflomedil) 藥代動力學(xué)： 口服后1.54小時達(dá)血藥峰值(fēnɡ zh237。)。生物利用度5080%。24小時內(nèi)，80%藥物由尿排泄。清除半衰期2.3小時。 肝，腎疾病患者，老年人宜減少劑量。 藥理作用： 1）阻斷?腎上腺素能受體，使血管平滑肌舒張，改善供氧； 2）改善紅細(xì)胞變形性； 3）抑制血小板聚集。,第四十五頁，共一百零六頁。,北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科曾用丁咯地爾（活腦靈）治療(zh236。li225。o)17例急性腦梗塞患者。全部經(jīng)頭顱CT或MRI證實，除外腦出血。 用法：丁咯地爾100mg~200mg(2~4支)，加鹽水或5%葡萄糖500ml靜滴，每日一次，共4天。14天為一療程。治療前后評定神經(jīng)功能缺損分值。 結(jié)果：治療一周后，神經(jīng)功能缺損評分較治療前平均提高3.5分，二周后平均提高7分，尤其是中度缺損的患者平均提高8分，治療中未見毒副反應(yīng)。 認(rèn)為丁咯地爾起效較快，療效肯定，作用溫和，又無毒副反應(yīng)，值得推廣應(yīng)用。,第四十六頁，共一百零六頁。,自由基清除劑,自由基清除劑： 由于缺血后再灌注，細(xì)胞脂質(zhì)過氧化增強(qiáng)，產(chǎn)生大量氧自由基，加重了神經(jīng)元的進(jìn)一步損害(sǔnh224。i)。故臨床上常使用自由基清除劑進(jìn)行治療，常用的有維生素E、維生素C、糖皮質(zhì)激素、松果體激素、雌激素、鐵絡(luò)合劑、依達(dá)拉奉、U—101033E、依布硒林，超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽氧化酶（GSH—PX）等。,第四十七頁，共一百零六頁。,生育粉，SOD, PEGSOD,Tirilazad 等均可減輕缺血，特別是再灌注后的腦損傷。PEGSOD 易通過血腦屏障，半衰期長，比其他(q237。tā)自由基清除劑具有更好的腦保護(hù)作用。創(chuàng)傷后4小時內(nèi)使用，可明顯改善嚴(yán)重腦外傷病人的預(yù)后。,第四十八頁，共一百零六頁。,去鐵胺（Deferoxamine）是目前認(rèn)為生成自由基的重要鐵離子介導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的強(qiáng)力抑制劑，但尚未應(yīng)用于臨床。 金納多（Ginaton）是銀杏葉提取物，含銀杏黃酮（24%）和萜類（6%），有清除自由基作用。美國觀察600例治療一年的Alzheimer癡呆患者，用量40~80mg，每日三次，療效雖弱但肯定(kěnd236。ng)，不過未用于缺血性腦血管病。,第四十九頁，共一百零六頁。,興奮性氨基酸（EAA）拮抗劑,EAA 受體有多個亞型： 離子型（ionotropic）：NMDA、AMPA、KA受體 非離子型：代謝型 （metabotropic） LAP4受體 NMDA受體 三部分組成，Glu結(jié)合部位，離子通道和調(diào)控(di224。o k242。nɡ)部位。NMDA受體拮抗劑按其作用方式和部位的不同可分為：非竟?fàn)幮赞卓箘┖途範(fàn)幮赞卓箘?NMDA受體上有甘氨酸、多胺結(jié)合位點(diǎn)。,第五十頁，共一百零六頁。,興奮性氨基酸（EAA）拮抗劑,1.NMDA受體阻斷(zǔ du224。n)藥： 競爭性NMDA受體拮抗劑：Selfotel（CGS—19755） 非競爭性NMDA受體拮抗劑：MK80地佐西平、Cerestat等 2.甘氨酸位點(diǎn)拮抗劑：Gavestinel（GV150526A） 3.AMPA受體阻斷藥：YM90K、LY29355LY300169等 4.谷氨酸釋放抑制劑：苯妥英鈉、拉莫三嗪等。 5.GABA 受體激動劑： muscimol,第五十一頁，共一百零六頁。,MK801：是此類中與離子親合性最高的一個。體外實驗親合常數(shù)為1nmol10nmol/L.是最先通過 iv 0.1mg/kg MK801可減少缺血引起的壞死體積達(dá)32%, 25umol50umol/L可明顯減少在培養(yǎng)的大鼠海馬腦片上低氧引起的暴發(fā)性癲癇波； 腹腔給予MK801 3mg/kg 可顯著減少用吡啶硫胺引起的維生素B1缺乏對大鼠丘腦，乳頭體和室周區(qū)造成(z224。o ch233。nɡ)的急性病理損傷。 臨床試驗因可引起精神不良反應(yīng)而限制其使用。,第五十二頁，共一百零六頁。,苯環(huán)(běn hu225。n)利定（phencyclidine,PCP）,PCP是非竟?fàn)幮訬MDA受體拮抗劑的原型藥，是一個傳統(tǒng)的麻醉劑，雖然能使大鼠局部腦缺血引起的梗死體積大為減少，并能減輕全腦缺血引起的大腦皮層(d224。nǎop237。c233。ng)神經(jīng)元壞死。但因可引起較強(qiáng)的精神分裂癥，所以無臨床治療價值。,第五十三頁，共一百零六頁。,二甲(232。r jiǎ)金金剛胺,低親合性NMDA受體通道(tōngd224。o)阻斷劑，PCP的胺類衍生物苯基環(huán)己胺類這類拮抗劑因其毒性降低，成為較有希望的治療劑。 鎂離子（Mg2+）： 以電壓依賴性方式阻斷NMDA受體的離子通道，細(xì)胞外Mg ++ 表現(xiàn)為非竟?fàn)幮訬MDA拮抗劑。MgCL2和MgSO4在中腦血管栓塞和全腦缺血模型上都顯示了神經(jīng)保護(hù)作用。,第五十四頁，共一百零六頁。,2 非NMDA受體（又稱AMPA/KA受體）拮抗劑,這類受體復(fù)合體含有一門控性的鈉和鉀通道，也可直接觸發(fā)某些神經(jīng)原上的鈣內(nèi)流。因而加劇這些神經(jīng)原在缺血后的死亡。因此此類拮抗劑發(fā)展很快。 NBQX腹腔注射，可使大鼠全腦缺血所致海馬CA1區(qū)細(xì)胞壞死率由83%降致14%，靜脈注射對大腦皮層，紋狀體和海馬CA3區(qū)神經(jīng)原有明顯保護(hù)作用，而對CA1區(qū)無作用。靜脈注射還能減輕局部腦缺血后對大腦皮層的損傷(sǔnshāng)和減少ATP的耗竭。 NBQX的治療時間窗較短，在缺血二小時后給藥則無神經(jīng)保護(hù)作用。,第五十五頁，共一百零六頁。,非NMDA受體拮抗劑也存在一些(yīxiē)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如產(chǎn)生劑量依賴性的呼吸抑制，低血壓，增強(qiáng)麻醉效應(yīng)，共濟(jì)失調(diào)及腎毒性等。,第五十六頁，共一百零六頁。,3.甘氨酸拮抗劑：,ACEA1021和GV150526對腦缺血有保護(hù)作用(zu242。y242。ng)，縮小梗死面積。 NMDA受體上有甘氨酸結(jié)合位點(diǎn)。甘氨酸與該位點(diǎn)結(jié)合能增強(qiáng)NMDA受體介導(dǎo)的反應(yīng)。 ACEA有腎臟毒性， GV150526不良反應(yīng)少。,第五十七頁，共一百零六頁。,是當(dāng)前研究的一種新的嘗試與動向。 由于GLU是興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，當(dāng)其釋放被完全抑制時，可產(chǎn)生神經(jīng)精神不良反應(yīng)。 有效(yǒuxi224。o)的藥物應(yīng)該是保持一定量的釋放以維持正常功能，僅防止EAA過度釋放而產(chǎn)生的毒性作用,4.EAA釋放(sh236。f224。ng)抑制劑,第五十八頁，共一百零六頁。,(1).突觸前Glu的釋放(sh236。f224。ng)抑制劑：,突觸前電壓(di224。nyā)敏感性Na+通道阻斷劑:如Lamotrigine（拉莫三嗪）及其衍生物Bw1003C87，Bw619C89,還有苯妥英鈉，卡馬西平，利多氟嗪,第五十九頁，共一百零六頁。,(2) 腺苷受體激動劑（或腺苷轉(zhuǎn)運(yùn)(zhuǎn y249。n)抑制劑）：,如HWA285,GP668等。 腺苷是一內(nèi)源性神經(jīng)保護(hù)劑，通過激動突觸前A1受體抑制突觸前由鈣介導(dǎo)的Glu釋放，并通過增加K+的通透性促進(jìn)(c249。j236。n)突觸后膜的超極化，使EAA釋放減少。 同時激動突觸后膜A1 受體，細(xì)胞膜穩(wěn)定而減少EAA釋放，并可激動突觸后膜A2 受體，使微血管擴(kuò)張，血流量增加，同時可抑制血小板，中性粒細(xì)胞的聚集. 在腦缺血后給予HWA285可減輕對神經(jīng)元的損傷，并改善代謝，它能抑制腺苷的轉(zhuǎn)運(yùn)，還能抑制自由基的生成，刺激神經(jīng)生長因子并抑制cAMP磷酸二酯酶的活性。這些對神經(jīng)保護(hù)作用都是很重要的。,第六十頁，共一百零六頁。,k阿片受體激動劑C1977也可抑制Glu的釋放。 5HT可通過(tōnggu242。)激動5HT1A受體而減少內(nèi)源性EAA的釋放,第六十一頁，共一百零六頁。,5. GABA受體激動劑,阻斷由谷氨酸釋放引起的Ca++內(nèi)流，對神經(jīng)元缺血性損傷有保護(hù)作用 單獨(dú)應(yīng)用GABAA受體激動劑muscimol或與MK801合用均能縮小梗死體積，減少認(rèn)識功能的損傷，GABAA受體拮抗劑則可促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞損傷。 Ziconotide 通過抑制Glu釋放對局部(jb249。)腦缺血有保護(hù)作用，已進(jìn)入III期臨床實驗。,第六十二頁，共一百零六頁。,一氧化氮合酶（NOS）抑制劑：7硝基(xiāo jī)吲唑,是一種選擇性神經(jīng)元性一氧化氮合酶（nNOS）抑制劑，在體內(nèi)對另外兩種NOS亞型（eNOS和iNOS）作用較弱。能特異性阻止神經(jīng)元NO而不影響血管舒張。其主要作用于NOS的血紅素和四氫葉酸結(jié)合部位。 治療腦缺血的主要機(jī)制是通過抑制nNOS，因為nNOS合成過多NO時產(chǎn)生神經(jīng)毒性，造成腦缺血損傷加重，用nNOS基因敲除的動物(d242。ngw249。)實驗證明了該機(jī)制.,第六十三頁，共一百零六頁。,抗 炎 藥,腦缺血數(shù)小時，多形核白細(xì)胞聚集(j249。j237。)，阻塞微小血管，緊接著，單核巨嗜細(xì)胞浸潤，與內(nèi)皮細(xì)胞相互作用，產(chǎn)生自由基，蛋白水解酶，細(xì)胞因子和血小板激活等，引起組織損傷。細(xì)胞因子TNF,IL1,IL6,IL8等在缺血后炎癥的發(fā)生，發(fā)展過程中起重要作用。,第六十四頁，共一百零六頁。,1 神經(jīng)因子 神經(jīng)細(xì)胞生長因子（NGF) 腦衍生神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF) 轉(zhuǎn)化生長因子(TGF223。1) 胰島素樣因子(IGF) 2凋亡抑制劑 caspase抑制劑 3關(guān)于腦血管疾病的基因治療 基因替代（gene replacement) 基因修