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正文內(nèi)容

微生物制藥發(fā)展及存在問(wèn)題(編輯修改稿)

2024-11-15 04:23 本頁(yè)面
 

【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 現(xiàn)代生物技術(shù)滲透到包括醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)、能源、化工、環(huán)保等幾乎所有的工業(yè)領(lǐng)域,并扮演著重要角色。本文通過(guò)對(duì)研究微生物制藥技術(shù)的研究和前景的綜述,介紹了微生物制藥的原理和方法以及可能對(duì)人類醫(yī)學(xué)事業(yè)產(chǎn)生的積極影響,旨在進(jìn)一步明確為生物制藥在社會(huì)發(fā)展過(guò)程中重要地位。關(guān)鍵詞:微生物制藥 生物制品 抗生素微生物來(lái)源的藥物通稱為生物藥物,是微生物在其生命活動(dòng)過(guò)程中產(chǎn)生的,能以極低濃度抑制或影響其他生物機(jī)能的低分子量代謝物。包括抗生素和具有其他藥理作用的微生物次級(jí)代謝產(chǎn)物,以及以微生物次級(jí)代謝為先導(dǎo)化合物、通過(guò)生物或化學(xué)方法制得的衍生物。20世紀(jì)40年代青霉素問(wèn)世,開創(chuàng)了微生物藥物的新時(shí)代。抗生素在世界范圍內(nèi)廣泛使用,使人類許多傳染性疾病得到控制;隨著微生物制藥的發(fā)展,它們?cè)谀[瘤化療、器官移植以及高膽固醇血癥治療等方面也發(fā)揮重要作用,成為不可缺少的藥物[1]。微生物制藥在醫(yī)藥工業(yè)中占有重要地位,半個(gè)世紀(jì)以來(lái)微生物轉(zhuǎn)化在藥物研制中一系列突破性的應(yīng)用給醫(yī)藥工業(yè)創(chuàng)造了巨大的醫(yī)療價(jià)值和經(jīng)濟(jì)效益。目前全世界為生物藥物的總產(chǎn)量占醫(yī)藥工業(yè)總產(chǎn)值的15%左右。在我國(guó)微生物制藥也是醫(yī)療工業(yè)的支柱行業(yè)之一。微生物制藥是利用微生物技術(shù),通過(guò)高度工程化的新型綜合技術(shù),以利用微生物反應(yīng)過(guò)程為基礎(chǔ),依賴于微生物機(jī)體在反應(yīng)器內(nèi)的生長(zhǎng)繁殖及代謝過(guò)程來(lái)合成一定產(chǎn)物,通過(guò)分離純化技術(shù)進(jìn)行提取精制,并最終制劑成型來(lái)實(shí)現(xiàn)藥物產(chǎn)品的生產(chǎn)[2]。微生物制藥工業(yè)生產(chǎn)的特點(diǎn)是利用某種微生物以“純種狀態(tài)”,也就是不僅“種子”要優(yōu)而且只能是一種,如其它菌種進(jìn)來(lái)即為雜菌。對(duì)固定產(chǎn)品來(lái)說(shuō),一定按工藝有它最合適的“飯”—培養(yǎng)基,來(lái)供它生長(zhǎng)。培養(yǎng)基的成分不能隨意更改,一個(gè)菌種在同樣的發(fā)酵培養(yǎng)基中,因?yàn)橹簧倭嘶蚨嗔四硞€(gè)成分,發(fā)酵的成品就完全不同。如金色鏈霉菌在含氯的培養(yǎng)基中可形成金霉素,而在沒(méi)有氯化物或在培養(yǎng)基中加入抑制生成氯化的物質(zhì),就產(chǎn)生四環(huán)素。微生物藥物的利用是從人們熟知的抗生素開始的,近年來(lái),由于基礎(chǔ)生命科學(xué)的發(fā)展和各種新的生物技術(shù)的應(yīng)用,報(bào)道的微生物產(chǎn)生的除了抗感染、抗腫瘤以外的其他生物活性物質(zhì)日益增多,如特異性的酶抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、受體拮抗劑和抗氧化劑等,其活性已超出了抑制某些微生物生命活動(dòng)的范圍。但這些物質(zhì)均為微生物次級(jí)代謝產(chǎn)物,其在生物合成機(jī)制、篩選研究程序及生產(chǎn)工藝等方面和抗生素都有共同的特點(diǎn),但把它們通稱為抗生素顯然是不恰當(dāng)?shù)?,于是不少學(xué)者就把微生物產(chǎn)生的這些具有生理活性(或稱藥理活性)的次級(jí)代謝產(chǎn)物統(tǒng)稱為微生物藥物[3]。微生物藥物的生產(chǎn)技術(shù)就是微生物制藥技術(shù)。可以認(rèn)為包括五個(gè)方面的內(nèi)容:根據(jù)資料直接向有科研單位、高等院校、工廠或菌種保藏部門索取或購(gòu)買;從大自然中分離篩選新的微生物菌種。新菌種的分離是要從混雜的各類微生物中依照生產(chǎn)的要求、菌種的特性,采用各種篩選方法,快速、準(zhǔn)確地把所需要的菌種挑選出來(lái),進(jìn)行生產(chǎn)性能測(cè)定。這些特性包括形態(tài)、培養(yǎng)特征、營(yíng)養(yǎng)要求、生理生化特性、發(fā)酵周期、產(chǎn)品品種和產(chǎn)量、耐受最高溫度、生長(zhǎng)和發(fā)酵最適溫度、最適pH值、提取工藝等。由于為生物基因突變是對(duì)即發(fā)生的,人們正在尋求基因的定向突變經(jīng)誘變劑處理的細(xì)胞中只有一部分是突變型菌株,況且,在突變型菌株中又只有一小部分是理想得的正突變體菌株,而有害突變體往往占很大比例;另一方面,從自然界篩選得來(lái)的菌株藥物代謝合成能力低,野生型菌株由于長(zhǎng)時(shí)間生長(zhǎng)在非最適條件下,大多只產(chǎn)生不帶10mg/L產(chǎn)物[4],而對(duì)于工業(yè)生產(chǎn)來(lái)說(shuō),如果不盡心改良,勢(shì)必造成成本過(guò)高,因而沒(méi)有工業(yè)生產(chǎn)價(jià)值;即使是以用于工業(yè)生產(chǎn)的菌株,危機(jī)不斷提高產(chǎn)量、降低成本,軍中改良也是手段之一要想使菌種產(chǎn)量不斷提高,最根本的還是要依靠本身固有的遺傳特性,這就必須不斷的進(jìn)行軍中選育、改良。工業(yè)菌種的育種是運(yùn)用遺傳學(xué)原理和技術(shù)對(duì)某個(gè)用于特定生物技術(shù)目的的菌株進(jìn)行的多方位的改造。通過(guò)改造,可使現(xiàn)存的優(yōu)良性狀強(qiáng)化,或去除不良性質(zhì)或增加新的性狀。育種的方法包括:自然選育、誘變育種、雜家育種、基因工程技術(shù)改良菌種。 自然選育是指為生物細(xì)胞群體不經(jīng)人工處理的自發(fā)突變進(jìn)行菌種選育的育種方法。自然選育也稱自然分離,主要是對(duì)菌種加以純化,以獲得遺傳背景較為均一的細(xì)胞群體。一般菌種經(jīng)過(guò)多次傳代或長(zhǎng)期保存后,由于自發(fā)突變或異核體和多倍體的分離,使有些細(xì)胞的遺傳性狀發(fā)生改變,造成菌種不純,生產(chǎn)能力下降,亦即菌種退化。因此在工業(yè)生產(chǎn)和發(fā)酵研究中要經(jīng)常進(jìn)行自然分離,純化菌種。但微生物的自發(fā)突變頻率很低,正突變頻率更低,因而通過(guò)自然選育雖能提高菌種生產(chǎn)力或獲得某種優(yōu)良特性菌株,但一般倆說(shuō),效率低、進(jìn)展慢,效果不顯著。因此,經(jīng)常將自然選育和有變育種交替使用,這樣可以收到良好的效果。誘變育種使用不同的誘變劑處理微生物的細(xì)胞群體,易誘發(fā)遺傳突變,然后采用漸變、快速和高效的篩選的方法,從中選出所需要的變株。采用這種方法,微生物菌種突變的頻率比自發(fā)突變有大幅度的提高,但所誘發(fā)的遺傳性狀的改變時(shí)隨機(jī)的,因而需要進(jìn)行大量的篩選。誘變育種在工業(yè)微生物育種中應(yīng)用最早。當(dāng)前,發(fā)酵工業(yè)中使用的高產(chǎn)菌株,幾乎都是通過(guò)誘變育種而大大提高了生產(chǎn)性能的菌株,故至今仍是菌種改良的主要方法之一。誘變劑育種的方法但很多,了歸納起來(lái)可分為物理誘變劑、化學(xué)誘變劑、和生物誘變劑三大類。物理誘變劑包括紫外線、快中子、X射線、γ射線、β射線、激光、微波等?;瘜W(xué)誘變劑有烷化劑、嵌合劑、堿基類似物、亞硝酸、抗生素。生物誘變劑有噬菌體和轉(zhuǎn)座引子。雜交育種是將兩個(gè)基因型不同的親株的某些遺傳信息,通過(guò)雜交重新組合與同一個(gè)充足體重,形成新的遺傳型個(gè)體的過(guò)程。雜交育種包括準(zhǔn)性生殖、接合、原生質(zhì)融合。其中原生質(zhì)融合包括選出標(biāo)記菌株,兩親株分別制備原生質(zhì)體,原生質(zhì)體的再生,融合子的選擇五個(gè)步驟。多年來(lái),由于大量使用甚至濫用抗生素,一直普遍出現(xiàn)耐藥菌,人們希望有更多的新抗生素代替現(xiàn)有瓶中,而常規(guī)方法從微生物中發(fā)現(xiàn)新抗生素已經(jīng)越來(lái)越難,如果采用誘變育種方法來(lái)尋找新品種,存在選育周期長(zhǎng)、效率低以及盲目性、隨機(jī)性的問(wèn)題。基因工程,即重組DNA技術(shù)的實(shí)際應(yīng)用,從分子水平上揭開了遺傳的奧秘。隨著這一技術(shù)的不斷發(fā)展和完善,重組DNA技術(shù)已在微生物菌種改良中起著越來(lái)越重要的作用,在工業(yè)上已經(jīng)取得有重要意義的成果。在微生物菌種改良上,重組DNA技術(shù)可實(shí)現(xiàn)微生物藥物的產(chǎn)量單位上的提高,如增加限速酶基因拷貝數(shù),引入抗性基因和調(diào)節(jié)基因,通過(guò)克隆抗生素的全部結(jié)構(gòu)基因改變表達(dá)體系提高產(chǎn)量。重組DNA技術(shù)還可通過(guò)以下四個(gè)方面實(shí)現(xiàn)菌種改良(1)阻斷支路代謝,增加有效組分含量(2)構(gòu)建能產(chǎn)生半合成抗生素中間體的基因工程菌(3)構(gòu)建生產(chǎn)新型化合物的基因工程菌(4)引入血紅蛋白基因,改善微生物的工業(yè)性狀[5]。原始菌種一半活性較低,不能馬上用于生產(chǎn),必須經(jīng)理自然分離和人工誘變,需要做大量的工作才能獲得穩(wěn)定的優(yōu)質(zhì)菌株,將這個(gè)優(yōu)質(zhì)菌株保存起來(lái)是工業(yè)菌株管理的一道必要程序,在發(fā)酵工業(yè)生產(chǎn)中某種產(chǎn)品能否持續(xù)高產(chǎn),大部分依賴于菌種的穩(wěn)定性。菌種保存的方法有:(1)移植培養(yǎng)保藏法(2)液體石蠟保藏法(3)沙土保藏法(4)麥粒保藏法(5)低溫保藏法(6)冷凍干燥保藏法(7)L干燥保藏法(8)雙層管瓶保藏法(9)液氮超低溫保藏法。[6]根據(jù)操作方式不同,發(fā)酵工藝分為間歇發(fā)酵,連續(xù)發(fā)酵和流加發(fā)酵三種類型,其中流加發(fā)酵在生產(chǎn)和科研上應(yīng)用最為廣泛。在發(fā)酵工藝中反映發(fā)酵過(guò)程變化的參數(shù)分為物理參數(shù)、化學(xué)參數(shù)和生物學(xué)參數(shù)三大類,這些參數(shù)的變化直接影響到發(fā)酵工業(yè)的生產(chǎn)率和產(chǎn)物品質(zhì)。對(duì)發(fā)酵工藝過(guò)程影響較大的是發(fā)酵溫度、pH值、溶解氧、泡沫、菌體濃度和基質(zhì)、發(fā)酵時(shí)間[7]等6個(gè)方面,他們分別對(duì)發(fā)酵過(guò)程的影響這里不做贅述。發(fā)酵工藝簡(jiǎn)要步驟如下:(1)首先要了解菌種的來(lái)源、生活習(xí)慣、生理生化特性和一般的營(yíng)養(yǎng)要求。根據(jù)不同類型微生物的生理特性考慮培養(yǎng)基的組成。(2)其次要了解生產(chǎn)菌種的培養(yǎng)條件,生物合成的代謝途徑,代謝產(chǎn)物的化學(xué)性質(zhì)、分子結(jié)構(gòu)、一般提取方法和產(chǎn)品質(zhì)量。(3)選擇一種較好的化學(xué)合成培養(yǎng)基做基礎(chǔ),先做一些試驗(yàn)性實(shí)驗(yàn),考察微生物藥物的產(chǎn)量和品質(zhì)。不斷調(diào)整各種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和其他物質(zhì)的配比來(lái)改善產(chǎn)品的質(zhì)量。(5)有些發(fā)酵產(chǎn)物,如抗生素等,除了配制培養(yǎng)基以外,還要通過(guò)中間補(bǔ)料法,一面對(duì)碳及氮的代謝予以適當(dāng)?shù)目刂?,一?
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