【正文】 用對象是抗菌藥，抗腫瘤藥，抗病毒藥，除草劑，酶抑制劑，免疫調(diào)節(jié)劑；作用機制是抑制細胞壁合成藥，影響細胞膜功能藥，干擾蛋白質(zhì)合成藥；化學結(jié)構(gòu)是抗生素，維生素，氨基酸，甾體激素，酶及酶抑制劑?！娟P(guān)鍵詞】微生物制藥抗生素甾體激素酶及酶抑制劑半個世紀以來微生物轉(zhuǎn)化在藥物研制中一系列突破性的應(yīng)用給醫(yī)藥工業(yè)創(chuàng)造了巨大的醫(yī)療價值和經(jīng)濟效益。我國生物制藥領(lǐng)域的這種浮躁作風使有限的資源不能被分配到真正有發(fā)展、代表生物制藥“主流”的以哺乳動物細胞表達的產(chǎn)品的研發(fā)與生產(chǎn)上。2，創(chuàng)新能力不足。二，我國微生物制藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展中存在的問題目前，我國生物制藥企業(yè)已有670家左右，全部從業(yè)人員10萬多人 盡管這些企業(yè)有著很強的科研實力，也有一些企業(yè)取得了很好的成績，一些產(chǎn)品已經(jīng)在世界上達到先進水平，但生物制藥產(chǎn)業(yè)具有高技術(shù)、高投入、長周期、高風險、高收益的特點，受這些特點的制約，我國生物制藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展還面臨著許多問題，與國際水平尤其是發(fā)達國家的水平差距很大?？鼓[瘤藥物是藥學研究的熱點領(lǐng)域, 正從傳統(tǒng)的細胞毒性藥物向針對機制的多環(huán)節(jié)作用的新型抗腫瘤藥物發(fā)展,從植物、海洋生物以及微生物中尋找新型結(jié)構(gòu)的化合物仍是腫瘤藥物研發(fā)的一種有效途徑。近年又相繼開發(fā)出微生物來源的新型抗真菌抗生素卡帕芬凈、米卡芬凈和anidulafungin 等。在抗細菌方面，20 世紀后半葉, 抗生素的發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用控制了大多數(shù)由細菌引起的感染, 明顯降低了與感染相關(guān)的死亡率。與世界先進國家的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)相比，我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)還處于比較落后的狀態(tài)，但是國家和地方政府都在不斷加大對該產(chǎn)業(yè)的發(fā)展力度，從政策和資金等各方面不斷加大投入。微生物制藥無疑屬于生物制藥的范疇,人們對微生物藥物的認識是從抗生素開始的, 如今大多學者對微生物藥物的理解是：由微生物在其生命活動過程中產(chǎn)生的具有生理活性(或稱藥理活性)的次級代謝產(chǎn)物及其衍生物, 當然也有學者定義微生物藥物是指應(yīng)用微生物直接合成或通過微生物轉(zhuǎn)化生產(chǎn)的臨床上治療人類多種疾病的藥物。第一篇：微生物制藥發(fā)展及存在問題微生物制藥的發(fā)展現(xiàn)狀以及存在問題生物技術(shù)x班生物制藥是指運用微生物學、生物學、醫(yī)學、生物化學等的研究成果，從生物體、生物組織、細胞、體液等，綜合利用微生物學 化學 生物化學 生物技術(shù) 藥學等科學的原理和方法制造的用于預(yù)防、治療和診斷的制品。盡管對微生物藥物的表述不盡相同, 但它們的內(nèi)涵卻是一致的,即微生物藥物包含以下兩大部分:具有抗微生物感染和抗腫瘤作用的傳統(tǒng)意義上的抗生素以及非抗菌的生理活性物質(zhì), 諸如特異性的酶抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、受體拮抗劑、抗氧化劑和細胞因子誘導劑等?？傮w而言，中國生物制藥產(chǎn)業(yè)未來充滿希望，前景看好，中國的生物制藥產(chǎn)業(yè)將呈繼續(xù)增長態(tài)勢。此為微生物藥物的主要應(yīng)用領(lǐng)域,種類繁, 品種多, 用量大。抗病毒方面，幾十年來, 篩選出不少具有抗病毒活性的抗生素, 但皆因體內(nèi)療效與毒性等問題不能實際應(yīng)用。2，應(yīng)用領(lǐng)域微生物藥物在臨床上的應(yīng)用已從其典型的抗感染和抗腫瘤作用, 拓展到免疫調(diào)節(jié), 降血糖、降血脂等臨床治療。1，產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)不盡合理。人才缺乏 生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化程度較低，企業(yè)在研發(fā)投入和自主知識產(chǎn)權(quán)方面存在致命的弱點，主要表現(xiàn)在產(chǎn)品缺乏明顯優(yōu)勢歐美發(fā)達國家制藥業(yè)50%以上的銷售收入來自所謂的年銷售額超過10億美元的 重磅炸彈 藥物，而僅生物制藥領(lǐng)域就有22個 重磅炸彈 如果以年銷售額超過10億元人民幣作為衡量我國藥物 重磅炸彈 的標準，那么到目前為止，我國只有天津天士力集團生產(chǎn)的中藥復(fù)方丹參滴丸達到這一標準 由此可見，我國整個生物制藥產(chǎn)業(yè)的實力偏弱，產(chǎn)品小而散，而生物制藥產(chǎn)業(yè)更是沒有一個在技術(shù)和市場上有明顯優(yōu)勢的產(chǎn)品 由于普遍缺乏核心技術(shù)，我國生物制藥產(chǎn)業(yè)還處于低水平重復(fù)建設(shè)階段。4，生物制藥科研人才儲備不足 目前我國生物制藥科研人才呈現(xiàn)相對集中 分布不均的趨勢 偏生物工程與制藥工程者居多 偏工藝設(shè)計者較少 導致國家缺乏綜合性高素質(zhì)科研人才。微生物制藥工業(yè)生產(chǎn)的特點是利用某種微生物以“純種狀態(tài)”，也就是不僅“種子”要優(yōu)而且只能是一種，如其它菌種進來即為雜菌。一、代表人物及主要成果Louis Pasteur(1822～1895)法國微生物學家，化學家。巴斯德研究所就在那時籌款建立。后英國病理學家弗勞雷、德國生物化學家錢恩進一步研究改進，并成功的用于醫(yī)治人的疾病，三人共獲諾貝爾生理或醫(yī)學獎。二、抗生素細菌對抗生素的抗性有內(nèi)在抗性(intrinsic resistance)和獲得性抗性(acquired re2sistance)。也可通過抗性基因水平轉(zhuǎn)移獲得抗性。它的抗結(jié)核桿菌的特效作用，開創(chuàng)了結(jié)核病治療的新紀元?！?】目前已發(fā)現(xiàn)的天然抗生素約2/ 3 來源于鏈霉菌。以前生產(chǎn)甾體激素類藥物以薯蕷皂素為起始原料, 但自20世紀70年代以來, 薯蕷資源日漸枯竭, 皂素價格不斷上漲, 促使國內(nèi)外一些公司尋找和開發(fā)新的甾體激素藥物的原料。甾體微生物轉(zhuǎn)化是利用微生物的酶對甾體底物的某一部位進行特定的化學反應(yīng)來獲得一定的產(chǎn)物。選擇性控制微生物降解側(cè)鏈的途徑主要有以下兩種: 加入酶抑制劑以及利用誘變技術(shù)。【3】四、微生物發(fā)酵制藥微生物有著非常強大的分解轉(zhuǎn)化物質(zhì)的能力,并能產(chǎn)生豐富的次生代謝產(chǎn)物,通過微生物的生長代謝和生命活動來炮制中藥,可以比一般的物理或化學的炮制手段更大幅度地改變藥性,提高療效,降低毒副作用,擴大適應(yīng)癥。有些微生物在生長過程中可以分泌幾十種胞外酶到培養(yǎng)基中去,微生物進行生命活動所產(chǎn)生的胞內(nèi)酶更是有成百上千,這些豐富而強大的酶系是中藥發(fā)生化學反應(yīng)的物質(zhì)基礎(chǔ),可以將藥物的成分分解轉(zhuǎn)化形成新的成分,這些新成分就是新的活性藥物篩選的物質(zhì)基礎(chǔ)。微生物的分解作用有可能將中藥中的有毒物質(zhì)進行分解,從而降低藥物的毒副作用。酪氨酸酶的活性與色素沉著性疾病、食品褐變等均有密切關(guān)系。（2）酪氨酸酶抑制劑的作用機理國內(nèi)外對酪氨酸酶抑制劑的抑制機理普遍認為包括：清除氧自由基，終止自由基鏈的引發(fā)，削弱酪氨酸酶的供氧作用，削弱酪氨酸酶作用。工業(yè)微生物的發(fā)展使現(xiàn)代生物技術(shù)滲透到包括醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)、能源、化工、環(huán)保等幾乎所有的工業(yè)領(lǐng)域，并扮演著重要角色。20世紀40年代青霉素問世，開創(chuàng)了微生物藥物的新時代。在我國微生物制藥也是醫(yī)療工業(yè)的支柱行業(yè)之一。培養(yǎng)基的成分不能隨意更改，一個菌種在同樣的發(fā)酵培養(yǎng)基中，因為只少了或多了某個成分，發(fā)酵的成品就完全不同。微生物藥物的生產(chǎn)技術(shù)就是微生物制藥技術(shù)。由于為生物基因突變是對即發(fā)生的，人們正在尋求基因的定向突變經(jīng)誘變劑處理的細胞中只有一部分是突變型菌株，況且，在突變型菌株中又只有一小部分是理想得的正突變體菌株，而有害突變體往往占很大比例；另一方面，從自然界篩選得來的菌株藥物代謝合成能力低，野生型菌株由于長時間生長在非最適條件下，大多只產(chǎn)生不帶10mg/L產(chǎn)物[4]，而對于工業(yè)生產(chǎn)來說，如果不盡心改良，勢必造成成本過高，因而沒有工業(yè)生產(chǎn)價值；即使是以用于工業(yè)生產(chǎn)的菌株，危機不斷提高產(chǎn)量、降低成本，軍中改良也是手段之一要想使菌種產(chǎn)量不斷提高，最根本的還是要依靠本身固有的遺傳特性，這就必須不斷的進行軍中選育、改良。 自然選育是指為生物細胞群體不經(jīng)人工處理的自發(fā)突變進行菌種選育的育種方法。但微生物的自發(fā)突變頻率很低，正突變頻率更低，因而通過自然選育雖能提高菌種生產(chǎn)力或獲得某種優(yōu)良特性菌株，但一般倆說，效率低、進展慢，效果不顯著。誘變育種在工業(yè)微生物育種中應(yīng)用最早?；瘜W誘變劑有烷化劑、嵌合劑、堿基類似物、亞硝酸、抗生素。其中原生質(zhì)融合包括選出標記菌株，兩親株分別制備原生質(zhì)體，原生質(zhì)體的再生，融合子的選擇五個步驟。在微生物菌種改良上，重組DNA技術(shù)可實現(xiàn)微生物藥物的產(chǎn)量單位上的提高，如增加限速酶基因拷貝數(shù)，引入抗性基因和調(diào)節(jié)基因，通過克隆抗生素的全部結(jié)構(gòu)基因改變表達體系提高產(chǎn)量。[6]根據(jù)操作方式不同，發(fā)酵工藝分為間歇發(fā)酵，連續(xù)發(fā)酵和流加發(fā)酵三種類型，其中流加發(fā)酵在生產(chǎn)和科研上應(yīng)用最為廣泛。根據(jù)不同類型微生物的生理特性考慮培養(yǎng)基的組成。（5）有些發(fā)酵產(chǎn)物，如抗生素等，除了配制培養(yǎng)基以外，還要通過中間補料法，一面對碳及氮的代謝予以適當?shù)目刂?，一面間歇添加各種養(yǎng)料和前體類物質(zhì)，引導發(fā)酵走向合成產(chǎn)物的途徑[8]。按照分離機理，色譜法可分為媳婦色譜、分配色譜、離子交換色