【正文】 類微生物。它們對營養(yǎng)的要求既有共性，也有各自的特性，應(yīng)根據(jù)不同類型微生物的生理特性考慮培養(yǎng)基的組成。（2）其次，對生產(chǎn)菌種的培養(yǎng)條件，生物合成的代謝途徑，代謝產(chǎn)物的化學(xué)性質(zhì)、分子結(jié)構(gòu)、一般提取方法和產(chǎn)品質(zhì)量要求等也需要有所了解，以便在選擇培養(yǎng)基時做到心中有數(shù)。（3）最好先選擇一種較好的化學(xué)合成培養(yǎng)基做基礎(chǔ)，開始時先做一些搖瓶實驗。然后進(jìn)一步做小型發(fā)酵罐培養(yǎng)，摸索菌種對各種主要碳源和氮源的利用情況和產(chǎn)生代謝產(chǎn)物的能力。注意培養(yǎng)過程中的pH變化，觀察適合于菌種生長繁殖和適合于代謝產(chǎn)物形成的兩種不同pH，不斷調(diào)整配比來適應(yīng)上述各種情況。（4）注意每次只限一個變動條件。有了初步結(jié)果以后，先確定一個培養(yǎng)基配比。其次再確定各種重要的金屬和非金屬離子對發(fā)酵的影響，即對各種無機(jī)元素的營養(yǎng)要求，試驗其最高、最低和最適用量。在合成培養(yǎng)基上得出一定結(jié)果后，再做復(fù)合培養(yǎng)基試驗。最后試驗各種發(fā)酵條件和培養(yǎng)基的關(guān)系。培養(yǎng)基內(nèi)pH可由添加碳酸鈣來調(diào)節(jié)，其他如硝酸鈉、硫酸銨也可用來調(diào)節(jié)。（5）有些發(fā)酵產(chǎn)物，如抗生素等，除了配制培養(yǎng)基以外，還要通過中間補(bǔ)料法，一面對碳及氮的代謝予以適當(dāng)?shù)目刂疲幻骈g歇添加各種養(yǎng)料和前體類物質(zhì)，引導(dǎo)發(fā)酵走向合成產(chǎn)物的途徑。(6)根據(jù)經(jīng)濟(jì)效益選擇培并基原料考慮經(jīng)濟(jì)節(jié)約，盡量少用或不用主糧，努力節(jié)約用糧，或以其他原料代糧。糖類是主要的碳源。碳源的代用品主要是尋找植物淀粉、纖維水解物，以廢糖蜜代替淀粉、糊精和葡萄糖，以工業(yè)葡萄糖代替食用葡萄糖；石油作為碳源的微生物發(fā)酵也可以生產(chǎn)以糧食為碳源的發(fā)酵產(chǎn)品。有機(jī)氮源的節(jié)約和代替主要為減少或代替黃豆餅粉、花生餅粉、食用蛋白胨和酵母粉等含有豐富蛋白質(zhì)的原料為目標(biāo)，代用的原料可以是棉籽餅粉、玉米漿、蠶蛹粉、雜魚粉、黃漿水或麩汁、飼料酵母、石油酵母、骨膠、菌體、酒糟，以及各種食品工業(yè)下腳料等。這些代用品大多蛋白質(zhì)含量豐富，價格低廉，便于就地取材，方便運輸。培養(yǎng)工藝的確定：培養(yǎng)條件：溫度、pH值、氧、種齡、接種量、溫度工業(yè)微生物的培養(yǎng)法分為靜置培養(yǎng)和通氣培養(yǎng)兩大類型。靜置培養(yǎng)法即將培養(yǎng)基盛于發(fā)酵容器中，在接種后，不通空氣進(jìn)行發(fā)酵，又稱為厭氧性發(fā)酵。通氣培養(yǎng)法的生產(chǎn)菌種以需氧菌和兼性需氧菌居多，它們生長的環(huán)境必須供給空氣，以維持一定的溶解氧水平，使菌體迅速生長和發(fā)酵，又稱為好氣性發(fā)酵。在靜置和通氣培養(yǎng)兩類方法中又可分為液體培養(yǎng)和固體培養(yǎng)兩大類型，其中每一類型又有表面培養(yǎng)與深層培養(yǎng)之分。關(guān)于液體深層培養(yǎng)：用液體深層發(fā)酵罐從罐底部通氣，送入的空氣由攪拌槳葉分散成微小氣泡以促進(jìn)氧的溶解。這種由罐底部通氣攪拌的培養(yǎng)方法，相對于由氣液界面靠自然擴(kuò)散使氧溶解的表面培養(yǎng)法來講，稱為深層培養(yǎng)法。特點是容易按照生產(chǎn)菌種對于代謝的營養(yǎng)要求以及不同生理時期的通氣、攪拌、溫度、與培養(yǎng)基中氫離子濃度等條件，選擇最佳培養(yǎng)條件。深層培養(yǎng)基本操作的3個控制點①滅菌：發(fā)酵工業(yè)要求純培養(yǎng)，因此在發(fā)酵開始前必須對培養(yǎng)基進(jìn)行加熱滅菌。所以發(fā)酵罐具有蒸汽夾套，以便將培養(yǎng)基和發(fā)酵罐進(jìn)行加熱滅菌，或者將培養(yǎng)基由連續(xù)加熱滅菌器滅菌，并連續(xù)地輸送于發(fā)酵罐內(nèi)。②溫度控制：培養(yǎng)基滅菌后，冷卻至培養(yǎng)溫度進(jìn)行發(fā)酵，由于隨著微生物的增殖和發(fā)酵會發(fā)熱、攪拌產(chǎn)熱等，所以為維持溫度恒定，須在夾套中以冷卻水循環(huán)流過。③通氣、攪拌：空氣進(jìn)入發(fā)酵罐前先經(jīng)空氣過濾器除去雜菌，制成無菌空氣，而后由罐底部進(jìn)人，再通過攪拌將空氣分散成微小氣泡。為了延長氣泡滯留時間，可在罐內(nèi)裝擋板產(chǎn)生渦流。攪拌的目的除了溶解氧之外，可使培養(yǎng)液中微生物均勻地分散在發(fā)酵罐內(nèi)，促進(jìn)熱傳遞，以及為調(diào)節(jié)pH而使加入的酸和堿均勻分散等。第五部分 發(fā)酵產(chǎn)物的分離提取提取方法：過濾離心與沉降細(xì)胞破碎萃取吸附與離子交換色譜分離沉析（鹽析、有機(jī)溶劑沉析、等電點等）膜分離結(jié)晶干燥分離提取過程的幾個注意的問題：水質(zhì)熱源去除（石棉板吸濾、活性碳吸附、過離子交換柱）溶劑回收廢物處理生物安全性第五篇：我國制藥設(shè)備業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀存在諸多問題制藥設(shè)備直接與藥品、半成品和原輔料接觸，是造成藥品生產(chǎn)差錯和污染的重要因素。制藥設(shè)備是否符合GMP要求，直接關(guān)系到生產(chǎn)企業(yè)實施GMP的質(zhì)量。然而在相當(dāng)長的時間里，它在企業(yè)GMP改造中常常處于不被重視的地位。新廟舊菩薩的現(xiàn)象在一些已經(jīng)取得GMP證書的企業(yè)里同樣存在。設(shè)備優(yōu)劣決定藥品質(zhì)量當(dāng)前，制藥設(shè)備質(zhì)量令人擔(dān)憂。比如洗灌封聯(lián)動機(jī)里安瓿破碎，導(dǎo)致玻屑滿池的現(xiàn)象較突出。有資料表明，1支安瓿折斷時，按目前的破損率計算，如何清除這些微粒并不是個小問題。何況，國內(nèi)外都有報道，安瓿、西林瓶、輸液瓶經(jīng)超聲波洗滌后，表皮疏松易碎，受藥液長期浸泡，容易脫落微粒。而這些現(xiàn)象很難用肉眼檢查，因為眼睛所能看到的微粒至少在50微米以上，而人體微血管細(xì)的只有幾微米，許多未被檢測到的微粒會堵塞血管，造成血栓；再如用于固體口服制劑的粉碎、制粒、混合、壓片、包衣等設(shè)備很多還不是316鋼，這些設(shè)備的焊接粗糙，焊縫光潔度差，通過與物料的磨擦，磨屑就會混入藥物中；至于帶有傳動裝置的設(shè)備，由于密封不嚴(yán)，造成機(jī)械磨損和潤滑油滲漏而污染藥物的現(xiàn)象也不為少數(shù)?？傊捎谠O(shè)備材質(zhì)結(jié)構(gòu)不當(dāng)，所造成的藥品生產(chǎn)差錯和污染，已到了不容忽視的地步。如果與國外制藥設(shè)備相比，差距更為明顯。國外普遍使用的在位清洗（CIP）、在位滅菌（SIP）、電拋光等技術(shù)，我們的產(chǎn)品很少應(yīng)用。提高認(rèn)識推動執(zhí)行產(chǎn)生這些問題，有生產(chǎn)技術(shù)、材料供應(yīng)、市場價格、社會配套等多方面的原因，但一個不可忽視的重要原因是，很多制藥設(shè)備廠并不了解GMP，盡管他們在產(chǎn)品說明上并沒有忘記標(biāo)上符合GMP的廣告語，而GMP對制藥設(shè)備意味著什么，如何才能符合GMP等基本要求并不清楚；客觀上由于體制原因，有關(guān)GMP的宣傳貫徹、培訓(xùn)等活動沒有向制藥設(shè)備行業(yè)延伸，造成他們在認(rèn)識上的滯后。因此，必須盡快在制藥設(shè)備行業(yè)推行GMP，使他們從思想上理解GMP的內(nèi)涵、真諦，從實踐上提高制藥設(shè)備的產(chǎn)品質(zhì)量。評價一臺制藥設(shè)備是否符合GMP要求，并不在于它的外表，要看它是否同時具備以下條件：一，滿足生產(chǎn)工藝要求；二，不污染藥物和生產(chǎn)環(huán)境；三，有利于清洗、消毒和滅菌；四，適應(yīng)驗證需要。這些原則要求，體現(xiàn)在每一臺設(shè)備上都將有它具體的內(nèi)容。而這項評價工作當(dāng)如何進(jìn)行，已引起制藥設(shè)備的生產(chǎn)單位和使用單位的共同關(guān)注，成為他們的共同要求。目前，我國GMP認(rèn)證工作僅限于藥品生產(chǎn)企業(yè)。至于與藥品生產(chǎn)密切相關(guān)的其它產(chǎn)品，如制藥設(shè)備，尚不屬GMP認(rèn)證之列。面對制藥設(shè)備質(zhì)量參差不齊、魚龍混雜的現(xiàn)象，如何優(yōu)勝劣汰，跟上GMP發(fā)展需要，我們必須加強(qiáng)對制藥設(shè)備的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化工作，促進(jìn)制藥設(shè)備行業(yè)的技術(shù)進(jìn)步。國家經(jīng)貿(mào)委所屬的制藥機(jī)械技術(shù)中心站和制藥機(jī)械檢測中心共同組建的制藥機(jī)械GMP評審委員會，已于兩年前開展了對制藥機(jī)械產(chǎn)品的設(shè)計、結(jié)構(gòu)、標(biāo)準(zhǔn)、性能、檢測等方面的技術(shù)評審試點工作。該評審委員會由長期從事醫(yī)藥生產(chǎn)、設(shè)計、科研、教學(xué)、管理等方面的資深人員組成，采用第三方技術(shù)服務(wù)方式，對制藥設(shè)備進(jìn)行GMP評審。但時至今日僅少數(shù)大型相關(guān)企業(yè)主動申請并通過GMP認(rèn)證，這項工作要做的事情還很多，同時也面臨較大阻力。評審工作任重道遠(yuǎn)對制藥設(shè)備的GMP評審，不同于制藥企業(yè)的GMP認(rèn)證。前者是自愿性的企業(yè)行為；后者是強(qiáng)制性的政府行為。制藥設(shè)備生產(chǎn)企業(yè)，可根據(jù)需要向評審機(jī)構(gòu)提出申請，評審機(jī)構(gòu)通過產(chǎn)品檢測和現(xiàn)場檢查等綜合評審結(jié)果，做出客觀、公正的評價，并出具評審意見或證書。對制藥設(shè)備的GMP評審，也不同于新產(chǎn)品鑒定。前者重點是GMP，對象是一切新老產(chǎn)品；后者圍繞的是創(chuàng)新，對象是新產(chǎn)品。兩者各有所重，既不重復(fù)，也無法取代。制藥設(shè)備GMP評審的依據(jù)是我國藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1998年修訂），即我國GMP。我國GMP中設(shè)備及其相關(guān)章節(jié)對參與生產(chǎn)的制藥設(shè)備提出了原則要求。評審委員會據(jù)此制定了各種制藥設(shè)備的評審標(biāo)準(zhǔn)。評審的過程既是向制藥設(shè)備行業(yè)宣傳GMP的過程，也是生產(chǎn)單位和使用單位互相溝通的過程。評審的目的還在于在實踐中總結(jié)經(jīng)驗，并在此基礎(chǔ)上，根據(jù)國家經(jīng)貿(mào)委的要求，制訂制藥機(jī)械設(shè)計制造質(zhì)量管理規(guī)范。從而進(jìn)一步規(guī)范制藥設(shè)備從設(shè)計到制造、銷售的全過程管理，確保制藥設(shè)備質(zhì)量跟上GMP發(fā)展的需要。