【文章內容簡介】 鼠、大鼠、豚鼠、家兔、犬）模型上進行多種原因（哇巴因、烏頭堿、氯化鋇、氯仿、電刺激、冠狀動脈結扎 再灌注）誘發(fā)的心律失常實驗，結果顯示： A1998具有很好的抗心律失常效果，起效范圍大，無致心律失常作用。二、 A1998同時表現(xiàn)出了抗心肌缺血作用，心肌損傷的機制目前認 為主要是自由基的產生、細胞膜質過氧化及細胞內鈣離子 超載 而在動物實驗中， A1998的抗氧化、清除自由基、保護抗氧化酶的作用在體內和體外實驗，正常和缺血心肌中都有很 好的反應。三、 A1998具有鈣拮抗作用，特別是對因心肌缺血誘發(fā)心律失常 具有保護作用。本項目委托原北京同仁醫(yī)院院長、內科專家 趙相印教授 組織一個心血管專家小組來評定 Al998的臨床價值作出評價。與會專家還有宣武醫(yī)院副院長、心血管病專家 王稼瑞教授 ，天壇醫(yī)院心血管科主任 張劍峰教授 和同仁醫(yī)院高干病房主任、心血管病專家 常志文教授 。 于 2023年 4月 l1日在北京同仁醫(yī)院召開了專家會議，專家一致認為當前臨床用得最普遍的鉀通道阻斷劑 III類藥物是胺碘酮；該藥雖然有效，但副作用太大，醫(yī)生使用時十分慎重。副作用的發(fā)生率達 20％ —30% ，而國內又無研制的更好的藥物。 中大的 III類抗心律失常藥 A1998有胺碘酮的相同 (或相似 )效果，而無毒副作用，其前景是很好的，它可以代替胺碘酮而占領市場。專家們 — 致認為該藥的臨床前景是很好的，應當投入研究。第二節(jié) 新藥先導化學物的設計制備 168。 一、反義 (antisense)藥物168。 研究發(fā)現(xiàn)，許多疾病是由于基因發(fā)生變異造成的。利用人工合成天然存在的互補寡核苷酸小分子片段（反義 DNA或反義 RNA），與目的基因（單鏈、雙鏈DNA）或 mRNA的特定序列相結合，從而有效地抑制或阻斷基因的轉錄或翻譯，抑制引起疾病的蛋白質（細胞結構成分、受體、酶、活性生物大分子物質等）的過度合成。這種從遺傳信息的復制、轉錄或轉譯等根本環(huán)節(jié)上干預病理過程，可以說是 “治本 ”的藥物，將可能在惡性腫瘤、病毒性疾病如艾滋病及遺傳性疾病的治療中首先突破。二、利用生理生化的研究成果，選擇治療環(huán)節(jié)和靶點168。 如：168。 （ 1）治療高血壓和充血性心力衰竭的血管緊張素轉化酶抑制劑（ an giotensin convertion enzyme inhibitors， ACEI）巰甲丙脯酸、苯酯丙脯酸、賴諾普利等；168。 （ 2） 5羥色胺受體拮抗劑翁丹西隆 (Ondansetron)、格蘭西隆(Granisetron)等抗放化療嘔吐藥物；168。 （ 3） ?1或 ?受體阻滯劑等抗高血壓藥；168。 （ 4）組織胺 H1受體阻斷劑雷尼替丁、法莫替丁等治療消化性潰瘍藥；168。 （ 5）質子泵抑制劑（氫鉀粒子腺三磷酶抑制劑）奧美拉唑(Omeprazole)、蘭索拉唑 (Lansopra zole)等治療胃、十二指腸潰瘍的藥物，其療效比 H2受體拮抗劑好；168。 （ 6）羥甲戊二酰輔酶 A還原酶抑制劑等降血脂藥；168。 （ 7） 5?睪酮還原酶抑制劑，可減少雙氫睪酮合成，減輕對前列腺的增生刺激，治療良性前列腺增生癥。丙酸睪丸酮致小鼠前列腺增生模型168。 前列腺是雄激素依賴器官，前列腺的生長依賴于體內雄激素的存在，動物去睪丸后體內雄激素水平降低，可使前列腺萎縮，給予動物雄激素可引起外源性的前列腺增生，皮下注射丙酸睪丸酮可復制前列腺增生動物模型。168。 激素法引起外源性前列腺增生，迅速簡便，適于藥物篩選，但與人類疾病相關性較小。168。 實驗方法：168。 模型制備： 性成熟雄性小鼠（ 8周齡，約 30g），每天 5mg/kg，同時進行藥物處理，連續(xù)3周后，剖取前列腺各葉，稱取濕重。另烘干后稱取干重。表 前列腺各葉及相關器官濕重指數(shù)指標組別 劑量mg/kg動物數(shù)體重（ g）凝固腺指數(shù)mg/10g腹葉指數(shù)mg/10g背葉指數(shù)mg/10g精囊指數(shù)mg/10g正常對照組— 10 177。177。*177。 1.66*177。 1.28*177。*模型對照組— 10 177。177。177。 1.78177。 1.02177。陽性對照組510 177。177。*177。 1.04***177。 0.72*177。低劑量組 10 177。177。177。 1.11***177。 0.57*177。中劑量組 10 177。177。*177。 2.25**177。 0.87**177。高劑量組 10 177。177。*177。 1.29***177。 0.76***177。注：與模型對照組比較， *P， **P， ***P組別 體重（ g）凝固腺指數(shù)mg/10g腹葉指數(shù)mg/10g背葉指數(shù)mg/10g精囊指數(shù)mg/10g正常對照組177。 2.49177。 1*177。 0.48*177。 0.42*177。*模型對照組177。 2.33177。 8177。 0.60177。 0.31177。陽性對照組177。 3.71177。 5**177。 0.39***177。 0.31**177。低劑量組177。 3.80177。 5177。 0.40**177。 0.29*177。中劑量組177。 1.53177。 4177。 0.60**177。 0.36**177。高劑量組177。 3.03177。 7*177。 0.49***177。 0.41**177。注：與模型對照組比較， *P， **P， ***P表 前列腺各葉及相關器官干重指標表 血清中 Zn濃度和 ACP含量指標組別 劑量mg/kg動物數(shù)血清 ACP含量平均值（ U/L）血清中 Zn濃度平均值（ μmol/L）正常對照組— 10 177。* 177。 **模型對照組— 10 177。 177。 陽性對照組510 177。* 177。 *低劑量組 10 177。 177。 中劑量組 10 177。 177。高劑量組 10 177。* 177。*注：與模型對照組比較， *P， **P， ***P168。 分析上述前列腺及相關器官干、濕重指數(shù)指標，可知由于外源激素（丙酸睪丸酮）的作用，模型對照組較正常對照組的前列腺各葉均有明顯增生；同樣，由于性激素的影響，模型組精囊較正常組也有一定的增生，提示復制了前列腺增生癥動物模型。連續(xù)給藥 30天后，陽性對照藥保列治能明顯抑制該動物模型的前列腺增生，樣品也有明顯的抑制前列腺增生的作用（ ttest具有統(tǒng)計學意義）。168。 前列腺含有豐富的酸性磷酸酶，其活性主要存在于腺狀上皮和腺腔內的分泌物中。前列腺肥大和前列腺炎患者的血清酸性磷酸酶總活性及前列腺的酸性磷酸酶活性也升高。實驗證明樣品能降低血清酸性磷酸酶活性（ ttest具有統(tǒng)計學意義），其作用機理有待進一步的探討。168。 前列腺增生的發(fā)生與雙氫睪酮積聚有關。在某些個體，隨年齡增長，前列腺內形成雙氫睪酮的能力增強，發(fā)生雙氫睪酮異常增多，促發(fā)前列腺增生。前列腺增生患者血清雙氫睪酮顯著增高，其濃度與血鋅水平呈正相關，兩者在前列腺增生發(fā)生中起一定作用。由于 Zn2+是維持 5α還原酶活性的重要成分，而此還原途徑是雙氫睪酮生成的主要途徑，所以降低血清 Zn2+濃度可能減少雙氫睪酮的產生和積聚，并進而抑制前列腺增生。第三節(jié) 新藥新制型與新技術168。 一、口服緩釋和控釋制劑168。 主要為有膜控釋、骨架控釋、滲透泵及胃滯留片等。二、沖式控釋給藥系統(tǒng)168。 根據(jù)時辰動力學原理設計的新型定時定量給藥系統(tǒng)，投入研究的主要有平喘藥、心血管用藥及胰島素等。