【文章內(nèi)容簡介】 市場 快速增長的強(qiáng)大動力。 疫苗 市場 增長的原動力，往往來自于疫苗的改良和新型疫苗的上市，特別是對人類有重大意義的新型疫苗上市將會極大地推動疫苗 市場 的發(fā)展。在過去的 10年，疫苗 市場 主要由滅活小兒麻痹疫苗、 流感疫苗 、 Hib、 乙肝疫苗 、肺炎結(jié)合疫苗等新產(chǎn)品來支撐，使得這 10年間的疫苗 市場 擴(kuò)大了 1 倍，達(dá)到了目前的約 100 億美元。其中銷售額較大的分別為 流感疫苗 、肺炎結(jié)合疫苗、 乙肝疫苗 、百白破、麻腮風(fēng)、流腦、水痘、 Hib，其中 流感疫苗 及肺炎結(jié)合疫苗銷售額分別達(dá)到 20億和 15億美元。預(yù)計未來幾年的疫苗 市場 也將主要由新上市的疫苗品種推動。 目前治療性疫苗只有 Corixa 公司開發(fā)的Melacine黑色素瘤疫苗及 Avax技術(shù)公司治療黑素瘤的 MVax 癌癥疫苗，分別在加拿大及澳大利亞上市。而在美國，雖然已經(jīng)有多個癌癥治療性疫苗進(jìn)入臨床階段，但是距離上市還有相當(dāng)長 的路 生物制藥信息匯編 清大天一生物 第 8頁 要走。筆者主要對國外近期上市的及未來幾年上市的重點預(yù)防性疫苗進(jìn)行分析。 國外 七枚 “ 重磅炸彈 ” 或?qū)⒁? 除了肺炎結(jié)合疫苗（ Prevnar）這個 2020 年銷售額達(dá)到 15億美元的 “ 重磅炸彈 ” 外，至少有7個疫苗產(chǎn)品具有重磅炸彈的潛質(zhì)，分布在 輪狀病毒疫苗 、 HPV疫苗、肺炎結(jié)合疫苗、流腦結(jié)合疫苗以及帶狀皰疹病毒疫苗類別上。 由于葛蘭素史克、默克、賽諾菲巴斯德 、凱龍以及惠氏 5 家領(lǐng)先的公司約占了疫苗 市場 85%的份額，故此，新型疫苗的開發(fā)主要在這幾家公司進(jìn)行，其他小公司在研的優(yōu)良、前景好的疫苗品種也往往被這幾家大公司收購。這些公司研發(fā)的疫苗基本代表了未來疫苗行業(yè)的發(fā)展趨勢。從 5家大型疫苗企業(yè)的在研及最近上市的疫苗品種可以看出（見表 1），葛蘭素史克具有最豐富的在研疫苗產(chǎn)品線，處于 Ⅱ 、 Ⅲ 期臨床研究階段的品種遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于其他廠家。主要的疫苗生產(chǎn)商開發(fā)的疫苗包 括有聯(lián)合疫苗及新型疫苗，聯(lián)合疫苗因可減少注射次數(shù)而給人們帶來極大的便利性，并能提高免疫接種率，因此受到普遍的歡迎。目前新產(chǎn)品的開發(fā)主要集中在肺炎鏈球菌、輪狀病毒、 HPV、HIV等重大疾病預(yù)防疫苗上。 據(jù)默克公司估計，除了 Prevnar外，至少有 7個疫苗產(chǎn)品具有 “ 重磅炸彈 ” 的潛質(zhì)，分布在 輪狀病毒疫苗 、 HPV疫苗、肺炎結(jié)合疫苗、流腦結(jié)合疫苗以及帶狀皰疹病毒疫苗類別上。 流感疫苗 目前， 流感疫苗 的年銷售額已經(jīng)達(dá)到了 20億美元，是目前疫苗 市場 最大的品種。 流感疫苗 的裂解苗及亞單位 疫苗上市已經(jīng)超過 30年，現(xiàn)在主要開發(fā)哺乳動物細(xì)胞培養(yǎng) 的 流感疫苗 及含佐劑的流感疫苗 。隨著新 流感疫苗 品種的上市及接種率的提升， 流感疫苗 市場 將會有較大的提升 空間。 人乳頭瘤病毒（ HPV）疫苗 HPV 疫苗可以預(yù)防由 HPV 感染引起的如宮頸癌、生殖器疣等疾病。該疫苗開發(fā)進(jìn)展 最快的為默克及葛蘭素史克。默克的四價 HPV 疫苗已經(jīng)在今年上市，商品名為 “Gardasil” （預(yù)防 1 1 11型）。其技術(shù)是默克在 1991 年從澳大利亞CSL公司獲得專利授權(quán)，是使用釀酒酵母表達(dá)。葛蘭素史克的 HPV疫苗技術(shù)來源于 MedImmune公司，為 2 價疫苗，商品名為 “Cervarix” （預(yù)防 118型），使用昆蟲細(xì)胞表達(dá)。 葛蘭素史克預(yù)測， HPV疫苗每年銷售額將達(dá)到40 億 ～ 70億美元。 Gardasil 與 Cervarix 都已經(jīng)在我國申請臨床研究，默克和葛蘭素史克在我國分別申請了兩產(chǎn)品的相關(guān)專利 ，部分專利已經(jīng)獲得授權(quán)，國內(nèi)仿制開發(fā)這兩種疫苗有可能會引發(fā)專利糾紛。我國的 HPV 疫苗研究較緩慢，還未見到進(jìn)入臨床前研究階段報道。 肺炎結(jié)合疫苗 肺炎結(jié)合疫苗最先由惠氏開發(fā)成功，商品名為 “Prevnar” ，可以預(yù)防肺炎球菌性疾病。肺炎結(jié)合疫苗已獲得美國 CDC 推薦給 2 歲以下健康兒童使用，而肺炎多糖疫苗則不建議推薦給健康兒童注射。 Prevnar 于 2020年上市，在 2020年成為第一個疫苗領(lǐng)域里的重磅炸彈， 2020 年銷售額達(dá)到了 15億美元。 Prevnar為 7價結(jié)合疫苗，沒有包含發(fā)展中國家中常見的 2個血清型 ，所以在發(fā)展中國家該疫苗的保護(hù)性較差。另外，惠氏已經(jīng)開發(fā)出 13價肺炎結(jié)合疫苗，目前已經(jīng)完成了 Ⅱ 期臨床研究。Prevnar的結(jié)合蛋白為白喉 CRM197。 除惠氏外，葛蘭素史克及賽諾菲巴斯德也在開發(fā)肺炎結(jié)合疫苗。葛蘭素史克開發(fā)的肺炎結(jié)合疫苗為 10價疫苗，商品名為 “Streptorix” ，預(yù)計將在 2020年上市，該疫苗的結(jié)合蛋白為嗜血桿菌 B蛋白，故對 B型流感嗜血桿菌引起的急性中耳炎有保護(hù)作用。賽諾菲巴斯德開發(fā)的肺炎結(jié)合疫苗為 11價疫苗，結(jié)合蛋白為破傷風(fēng)類毒素，目前處于 Ⅲ 期臨床研究階段。 Prevnar已經(jīng)在我國 申請注冊，但未申請專利，而葛蘭素史克的Streptorix已經(jīng)在國內(nèi)獲得專利授權(quán)。我國已經(jīng)有一家企業(yè)申報肺炎結(jié)合疫苗，另外，北京天壇生物、蘭州生物所等單位也在開發(fā)該疫苗。 ACWY 流腦結(jié)合疫苗 ACWY流腦結(jié)合疫苗最早由巴斯德開發(fā)成功，并于 2020年上市，商品名為 “Menactra” 。該疫苗可以預(yù)防流行性腦脊髓膜炎，是第一個長效的流腦疫苗 ，目前批準(zhǔn)的使用人群是 11～ 55歲 。該產(chǎn)品的臨床研究在繼續(xù)進(jìn)行，巴斯德期望將該疫苗的使用人群擴(kuò)大到 1～ 10歲。但 美國 CDC警告：Menactra 可能與 Guillain Barre綜合征相關(guān)，但這并未影響該疫苗的銷售，分析師預(yù)計， Menactra的銷售額將超過 10億美元。葛蘭素史克也在開發(fā)4價的流腦結(jié)合疫苗，目前已經(jīng)進(jìn)入 Ⅲ 期臨床研究。這兩家公司的 4價流腦結(jié)合疫苗都還未申請國內(nèi)注冊。 我國的流腦多糖疫苗最早由蘭州生物所上市，目前有不少公司在開發(fā) 4價多糖疫苗及 2價的結(jié)合疫苗，但是目前還沒有廠家申報 4價結(jié)合疫苗。 生物制藥信息匯編 清大天一生物 第 9頁 輪狀病毒疫苗 輪狀病毒會引發(fā)嬰幼兒嚴(yán)重腹瀉，特別是在發(fā)展中國家，由于缺乏必要的醫(yī)療措施，該病毒危害尤為嚴(yán)重。 輪狀病毒疫苗 也是 WHO推薦的優(yōu)先發(fā)展疫苗之一。 1998年，惠氏的 輪狀病毒疫苗首次上市，商品名為 “RotaShield” ，該疫苗是 4價人 猴重配疫苗，由于該疫苗有可能增加兒童的腸套疊病例風(fēng)險，上市 14個月后，惠氏自動將該疫苗撤出 市場 。在 2020年，默克的 4價 輪狀病毒疫苗 獲得 FDA批準(zhǔn)上市，商品名為 “Rotateq” ，該疫苗為 5價人 牛重配疫苗，用于 6周以上嬰兒。葛蘭素史克的 輪狀病毒疫苗 為 “Rotarix” ，該疫苗是人輪狀病毒 RIX4414株的單價減毒活疫苗，最早在墨西哥上市，最近獲得了歐盟上市批準(zhǔn)，現(xiàn)在正等待 FDA的上市審批。 Rotateq 及 Rotarix都已經(jīng)在我國提交注冊申請。 我國的 輪狀病毒疫苗 最早由蘭州生物所開發(fā)，是羊源 輪狀病毒疫苗 ， 2020年批準(zhǔn)上市，該所現(xiàn)在新申報了 Ⅲ 價輪狀病毒重配疫苗，深圳康泰生物申報了輪狀病毒重配疫苗。 國內(nèi) 新型疫苗研發(fā)有差距 除 流感疫苗 外，幾種重要疫苗在我國研發(fā)進(jìn)度均落后世界幾年。但國內(nèi)開發(fā)的幽門螺旋桿菌疫苗很有可能會率先在全球上市。 到目前為止，我國雖然批準(zhǔn)上市的疫苗種類眾多，但總體水平不高，許多重大的疫苗品種開發(fā)滯后。除上面已經(jīng)介紹過的肺炎結(jié)合疫苗、 輪狀病毒疫苗 外 ，我國正在開發(fā)的疫苗主要有戊肝疫苗、幽門螺旋桿菌疫苗 、 SARS病毒滅活疫苗。 戊肝疫苗 北京萬泰生物是國內(nèi)最早申報戊肝疫苗的研究單位，根據(jù)研究論文顯示，該單位的戊肝疫苗生物使用大腸桿菌表達(dá)，獲得了類病毒體顆粒。目前已經(jīng)完成了 Ⅱ 期臨床研究，但臨床結(jié)果未見公布。另外，蘭州生物所也申報了戊肝疫苗，具體情況沒有太多文獻(xiàn)及新聞報道。國外研究戊肝疫苗進(jìn)展最快的是葛蘭素史克，目前已經(jīng)進(jìn)入 Ⅱ期臨床研究。葛蘭素史克使用昆蟲細(xì)胞表達(dá) 56kD 的 ORF2蛋白，獲得了類病毒體（ VLPs）。 幽門螺旋桿菌疫苗 國內(nèi)的幽門螺旋桿菌疫苗由重慶康衛(wèi)公司開發(fā)，技術(shù)來源于第三軍 醫(yī)大學(xué)。該研究單位克隆人幽門螺桿菌保護(hù)性抗原尿素酶 B亞單位（ UreB）及熱休克蛋白（ HspA）基因，將其融合構(gòu)建成以大腸桿菌不耐熱腸毒素 B亞單位（ LTB）為分子內(nèi)粘膜佐劑的胃病疫苗基因工程疫苗候選株。目前已經(jīng)完成 Ⅲ 期臨床研究，但未見有正式的 Ⅲ 期臨床研究結(jié)果公布，據(jù)稱該疫苗具有 90%以上的免疫抑制效果。 在國外，幽門螺旋桿菌疫苗主要由 Acambis及 Antex兩個公司開發(fā)。 Acambis 與 aventis合作開發(fā)的產(chǎn)品是使用尿素酶作為抗原，但在做完 Ⅰ期研究后終止了改項目的研究。 Antex 開發(fā)的疫苗是 滅活多價全細(xì)胞疫苗，商品名為 “Helivax” 。該項目 2020年做完 Ⅰ 期臨床后，到目前 5年已過，仍未見有進(jìn)行 Ⅱ 期臨床研究的報道，估計該公司已經(jīng)放棄該品種。有評論說，全細(xì)胞疫苗主要是副作用較大。同時有研究顯示，幽門螺旋桿菌反復(fù)感染率很高，這將會使得該疫苗的價值打折。 SARS 疫苗 我國申報 SARS疫苗 的研究單位有北京科興等3家企業(yè)，其中北京科興研究進(jìn)展最快，該單位已經(jīng)完成 Ⅰ 期臨床研究，在 2020年召開了 Ⅱ 期臨床研究方案研討會。北京科興開發(fā)的 SARS是全病毒滅活疫苗。國外 SARS疫苗 研發(fā)單位較多，包括巴斯德等都處于臨床前階段。 綜上所述，在未來幾年內(nèi)， 流感疫苗 、 輪狀病毒疫苗 、 HPV疫苗、肺炎結(jié)合疫苗、 4價流腦結(jié)合疫苗以及帶狀皰疹病毒疫苗將會是世界疫苗 市場 增長的主要動力。除 流感疫苗 外，這幾種重要疫苗在我國研發(fā)均落后世界幾年。國內(nèi)開發(fā)的幽門螺旋桿菌疫苗有可能會在國內(nèi)獲得批準(zhǔn)上市，但是由于國外大型制藥企業(yè)目前都已放棄該疫苗研究，給該疫苗的有效性評價方面蒙上一 層陰影，而戊肝疫苗的開發(fā)基本與國外研究同步。 動物疫苗市場將進(jìn)入黃金時期 來源：新財富 動物疫苗行業(yè)長期被 市場 忽視，但隨著畜牧業(yè)的需求增長 以及寵物疫苗 市場 的開拓，這一行業(yè)的發(fā)展前景看好。 全球動物疫苗 市場 環(huán)境有利 2020年全球動物疫苗銷售額達(dá)到 32億美元，占全球動物保健品 市場 的 20%左右（圖 1）。我們認(rèn)為，全球動物疫苗 市場 擁有良好發(fā)展?jié)摿?。第一，發(fā)展中國家尤其是畜牧業(yè)大國，如拉美的巴西，亞洲的印度、中國，防疫體系在不斷健全，預(yù)防意識在不斷增強(qiáng)。如印度政府為控制禽畜類疾病，斥資 52億盧比開展了一項名為 “ 禽畜衛(wèi)生與疾病控制 ” 的項目。第二，由于畜禽集約化飼養(yǎng)程度提高，全球動物產(chǎn)品交易日益活躍，動物性疾病爆發(fā)頻繁。第三，生物技術(shù)進(jìn)步推動。正如人用疫苗 市場 所發(fā)生過的變革一樣，基因缺失 生物制藥信息匯編 清大天一生物 第 10頁 疫苗、亞單位疫苗等基因工程疫苗將逐步成為未來動物疫苗 市場 的主導(dǎo)產(chǎn)品。第四，食品衛(wèi)生安全要求不斷提高。動物性食品中藥物殘留過高，將影響到食物鏈終端的人的健康，疫苗預(yù)防是非常好的選擇。第五，從效費比看，注射疫苗進(jìn)行免疫比撲殺動物花費少、節(jié)約成本，各國政府積極扶持。如在禽 流感爆發(fā)后并未波及美國時，布什總統(tǒng)就要求國會撥款 71億美元用于禽流感應(yīng)急準(zhǔn)備基金。同時撥出 3800萬美元協(xié)助東南亞國家遏制禽流感蔓延。此外， “911” 后美國重視對生物恐怖襲擊的預(yù)防，美國政府 2020年度財政預(yù)算專門撥付約 700 萬美元資金，用以購買和儲備包括口蹄疫、高致病性 禽 流感疫苗 等在內(nèi)的獸用疫苗制品。 國內(nèi)動物疫苗 市場 面臨商機(jī) 據(jù)估計， 2020年中國動物疫苗 市場 約為 10億元， 2020年超過 15億元。今后幾年，國內(nèi)動物疫苗 市場 將步入快速發(fā)展的黃金時期。首先，中國需要免疫的經(jīng)濟(jì)動物數(shù)量龐大。豬、牛、羊等主要牲畜的存欄量和出欄量基本上保持 510%的增長率，而魚蝦等水產(chǎn)品也有疫苗需求。其次，中國畜牧業(yè)正向規(guī)?；曫B(yǎng)發(fā)展。規(guī)?；B(yǎng)殖，特別是高密度養(yǎng)殖，提高了禽畜的疫病傳染概率。第三，為了抵御疫病，養(yǎng)殖戶大量使用農(nóng)藥和抗生素，造成禽畜產(chǎn)品體內(nèi)殘留超標(biāo)，在發(fā)達(dá)國家的 “ 綠色壁壘 ” 面前，中國禽畜產(chǎn)品的出口受阻。例如，因為抗生素殘留超標(biāo)，歐盟自 2020年初開始全面禁止從中國進(jìn)口兔、家禽肉和蝦等動物源性食品和水 產(chǎn)品。中國出口歐盟的蜂蜜也遭到封殺，同時日本、加拿大、美國等也加強(qiáng)了對中國蜂蜜的檢測。第四，政府對動物疫情日趨重視。目前，預(yù)防口蹄疫和禽流感是政府采購疫苗，免費提供給農(nóng)牧民使用。 2020 年，中央和地方財政投入禽流感防控的專項資金近 16億元，其中用于支付 禽 流感疫苗 補(bǔ)助經(jīng)費就達(dá)到 11億元