【文章內(nèi)容簡介】 （合格標(biāo)準(zhǔn)和檢測方法）,第三十七頁，共一百零三頁。,制定(zh236。d236。ng)驗(yàn)證方案2,確定最難清潔(qīngji233。)的物質(zhì)（參照物） 藥品一般由活性成份 + 輔料組成 單組份產(chǎn)品：組份 = 參照物 多種成份：藥效最強(qiáng)、溶解度最差的成 份可作為清潔參照物,第三十八頁，共一百零三頁。,最難清洗(qīngxǐ)物選擇,毒性 在清洗(qīngxǐ)溶劑中的溶解度 已知難于清洗，如對(duì)設(shè)備表面材質(zhì)有一定附著力 包含色料、芳香劑或矯味劑的產(chǎn)品 設(shè)備的生產(chǎn)量（生產(chǎn)頻率高的產(chǎn)品相應(yīng)的清洗頻率也高） 清洗過程中如果使用清洗劑，則其殘留物也應(yīng)視為標(biāo)記物,第三十九頁，共一百零三頁。,最難清洗物選擇(xuǎnz233。)示例,第四十頁，共一百零三頁。,最難清洗物選擇(xuǎnz233。)示例,從活性成分(ch233。ng f232。n)的毒性來講，A的毒性最大，其他依次為B, C, D. 從溶解性方面來講，D產(chǎn)品屬于微溶。 除產(chǎn)品D外其他均沒有已知的清洗問題。 除產(chǎn)品D外，其他產(chǎn)品均沒有顏色及氣味的問題。 基于上述理由產(chǎn)品A與D被確定為清洗驗(yàn)證的標(biāo)記產(chǎn)品。,第四十一頁，共一百零三頁。,最難清洗(qīngxǐ)物選擇方法： 最難清洗值（DTC）,強(qiáng)制項(xiàng)目： API的水溶性 劑型 濃度 清潔經(jīng)驗(yàn) 生產(chǎn)工藝 可選標(biāo)準(zhǔn) 設(shè)備(sh232。b232。i)使用結(jié)束之開始清潔之間的放置時(shí)間 連續(xù)生產(chǎn),第四十二頁，共一百零三頁。,制定(zh236。d236。ng)驗(yàn)證方案3,確定最難清潔(qīngji233。)部位和取樣點(diǎn) 清洗的方法 手工清洗：機(jī)械摩擦，效果較好 一般沖洗：溶解、沖擊法去污，有 些部位不容易清潔。,第四十三頁，共一百零三頁。,制定驗(yàn)證(y224。nzh232。ng)方案4,最難清潔的部位： 死角 清潔劑不易接觸(jiēch249。)到的部位 壓力小、流速很低的部位 容易吸附殘留物的部位 注意點(diǎn)：取樣點(diǎn)應(yīng)包括最難清潔部位,第四十四頁，共一百零三頁。,制定驗(yàn)證(y224。nzh232。ng)方案5,確定合格標(biāo)準(zhǔn)（殘留量限度） 根據(jù)生產(chǎn)設(shè)備(sh232。b232。i)和產(chǎn)品的實(shí)際情況，制定 科學(xué)合理的，能夠?qū)崿F(xiàn)并能通過適當(dāng)?shù)?方法檢驗(yàn)的限度標(biāo)準(zhǔn)。 標(biāo)準(zhǔn)通常由企業(yè)自己確定（見參考資料） GUIDE TO INSPECTIONS VALIDATION OF CLEANING PROCESSES.doc,第四十五頁，共一百零三頁。,清潔合格(h233。g233。)標(biāo)準(zhǔn)1,back,FDA does not intend to set acceptance specifications or methods for determining whether a cleaning process is validated. It is impractical for FDA to do so due to the wide variation in equipment and products used throughout the bulk and finished dosage form industries. The firm39。s rationale for the residue limits established should be logical based on the manufacturer39。s knowledge of the materials involved and be practical, achievable, and verifiable,第四十六頁，共一百零三頁。,清潔合格(h233。g233。)標(biāo)準(zhǔn)2,“FDA不打算為清潔驗(yàn)證設(shè)定一個(gè)通用方法或限度標(biāo)準(zhǔn)。 那是不切實(shí)際的，因?yàn)樵虾椭苿┥a(chǎn)(shēngchǎn)企業(yè)使用的設(shè)備和生產(chǎn)(shēngchǎn)的產(chǎn)品千差萬別，確立殘留物限度不僅必須對(duì)所有有關(guān)物質(zhì)有足夠的了解，而且所定的限度必須是現(xiàn)實(shí)的、能達(dá)到和可被驗(yàn)證的?！?第四十七頁，共一百零三頁。,清潔合格(h233。g233。)標(biāo)準(zhǔn)3,換言之 企業(yè)應(yīng)根據(jù)其生產(chǎn)設(shè)備和產(chǎn)品的實(shí)際情況，制定科學(xué)合理的，能實(shí)現(xiàn)并能通過適當(dāng)?shù)姆椒z驗(yàn)的限度(xi224。nd249。)標(biāo)準(zhǔn)。 從保證用藥安全出發(fā)，由企業(yè)自確定合格標(biāo)準(zhǔn),第四十八頁，共一百零三頁。,清潔(qīngji233。)合格標(biāo)準(zhǔn)4,Some limits that have been mentioned by industry representatives in the literature or in presentations include analytical detection levels such as 10 PPM, biological activity levels such as 1/1000 of the normal therapeutic dose, and organoleptic levels such as no visible residue.,第四十九頁，共一百零三頁。,清潔(qīngji233。)合格標(biāo)準(zhǔn)5,目前制藥業(yè)普遍接受的限度標(biāo)準(zhǔn)： 1. 分析方法客觀能達(dá)到的靈敏度，如濃度(n243。ngd249。)限度10 ppm (1/1000 000) 2. 生物活性的限度，治療劑量的1/1000 3. 以目檢為依據(jù)的限度，如不得有可見的殘留物。,第五十頁，共一百零三頁。,清潔(qīngji233。)合格標(biāo)準(zhǔn)6,可見，清潔驗(yàn)證合格的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)是從三個(gè)方面來確定的； 檢測方法的靈敏度（10 ppm） 藥品的生物活性（1/1000） 檢查的方便性及可行性。 據(jù)報(bào)導(dǎo)(b224。o dǎo)， 人員對(duì)光滑的表面目檢能達(dá)到 1 ~ 4μg/cm2的水平。,第五十一頁，共一百零三頁。,以濃度10mg/kg，即10 ppm為限度的合格(h233。g233。)標(biāo)準(zhǔn) 營養(yǎng)品如氨基酸、葡萄糖等水溶性好的產(chǎn)品，比較容易清潔，檢測方法靈敏度又比較高，往往以此作為參照標(biāo)準(zhǔn) 采用此標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，通?？捎米罱K水樣測定，但淋洗水樣應(yīng)經(jīng)過適當(dāng)循環(huán)回流。,清潔(qīngji233。)合格標(biāo)準(zhǔn)7,第五十二頁，共一百零三頁。,以最低日治療劑量（MTDD）的1/1000為限度的合格標(biāo)準(zhǔn) MTDD = Minimum treatment daily dosage 一般治療性藥品，常以此為標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算控制標(biāo)準(zhǔn) 特殊品種(pǐnzhǒng)有特殊要求，但FDA及國家藥監(jiān)局沒有具體規(guī)定。,清潔合格(h233。g233。)標(biāo)準(zhǔn)8,第五十三頁，共一百零三頁。,對(duì)千分之一的誤解(w249。jiě),有人認(rèn)為，1/1000標(biāo)準(zhǔn)的含義是第一批產(chǎn)品殘留在下一產(chǎn)品中的比例控制在1/1000以內(nèi)；這是一種誤解。 制訂標(biāo)準(zhǔn)的出發(fā)點(diǎn)是用藥安全， 1/1000只是計(jì)算的基礎(chǔ)，實(shí)際控制標(biāo)準(zhǔn)與二個(gè)藥品的使用劑量(j236。li224。ng)、下一批產(chǎn)品的批量及二個(gè)產(chǎn)品生產(chǎn)時(shí)共享的接觸面積等因素有關(guān)。本文將用示例進(jìn)行討論。,第五十四頁，共一百零三頁。,二個(gè)品種(pǐnzhǒng)示例討論,Aspirin/Bamyl 巴米爾 阿斯匹林泡騰片 解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗風(fēng)濕、抑制(y236。zh236。)血小斑聚集 包裝：0.5g 10片/盒 成人用量 解熱鎮(zhèn)痛 一次0.5g，一日0.52.0g 14片,Betaloc 倍他樂克 酒石酸美托洛爾片 降壓(ji224。nɡ yā)、也是治療心絞痛、心肌梗死的藥物 包裝：50mg 10片/盒 成人用量 降壓 100200mg 24片,如病人有低血壓，感冒服用巴米爾，如阿斯匹林中倍他樂克殘留量過大，出現(xiàn)降壓作用，這就成了不安全因素,第五十五頁，共一百零三頁。,清潔驗(yàn)證(y224。nzh232。ng)合格標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算,殘留控制目標(biāo)：服用退熱藥，不出現(xiàn)降血壓作用