【文章內容簡介】 （合格標準和檢測方法）,第三十七頁，共一百零三頁。,制定(zh236。d236。ng)驗證方案2,確定最難清潔(qīngji233。)的物質（參照物） 藥品一般由活性成份 + 輔料組成 單組份產品：組份 = 參照物 多種成份：藥效最強、溶解度最差的成 份可作為清潔參照物,第三十八頁，共一百零三頁。,最難清洗(qīngxǐ)物選擇,毒性 在清洗(qīngxǐ)溶劑中的溶解度 已知難于清洗，如對設備表面材質有一定附著力 包含色料、芳香劑或矯味劑的產品 設備的生產量（生產頻率高的產品相應的清洗頻率也高） 清洗過程中如果使用清洗劑，則其殘留物也應視為標記物,第三十九頁，共一百零三頁。,最難清洗物選擇(xuǎnz233。)示例,第四十頁，共一百零三頁。,最難清洗物選擇(xuǎnz233。)示例,從活性成分(ch233。ng f232。n)的毒性來講，A的毒性最大，其他依次為B, C, D. 從溶解性方面來講，D產品屬于微溶。 除產品D外其他均沒有已知的清洗問題。 除產品D外，其他產品均沒有顏色及氣味的問題。 基于上述理由產品A與D被確定為清洗驗證的標記產品。,第四十一頁，共一百零三頁。,最難清洗(qīngxǐ)物選擇方法： 最難清洗值（DTC）,強制項目： API的水溶性 劑型 濃度 清潔經驗 生產工藝 可選標準 設備(sh232。b232。i)使用結束之開始清潔之間的放置時間 連續(xù)生產,第四十二頁，共一百零三頁。,制定(zh236。d236。ng)驗證方案3,確定最難清潔(qīngji233。)部位和取樣點 清洗的方法 手工清洗：機械摩擦，效果較好 一般沖洗：溶解、沖擊法去污，有 些部位不容易清潔。,第四十三頁，共一百零三頁。,制定驗證(y224。nzh232。ng)方案4,最難清潔的部位： 死角 清潔劑不易接觸(jiēch249。)到的部位 壓力小、流速很低的部位 容易吸附殘留物的部位 注意點：取樣點應包括最難清潔部位,第四十四頁，共一百零三頁。,制定驗證(y224。nzh232。ng)方案5,確定合格標準（殘留量限度） 根據(jù)生產設備(sh232。b232。i)和產品的實際情況，制定 科學合理的，能夠實現(xiàn)并能通過適當?shù)?方法檢驗的限度標準。 標準通常由企業(yè)自己確定（見參考資料） GUIDE TO INSPECTIONS VALIDATION OF CLEANING PROCESSES.doc,第四十五頁，共一百零三頁。,清潔合格(h233。g233。)標準1,back,FDA does not intend to set acceptance specifications or methods for determining whether a cleaning process is validated. It is impractical for FDA to do so due to the wide variation in equipment and products used throughout the bulk and finished dosage form industries. The firm39。s rationale for the residue limits established should be logical based on the manufacturer39。s knowledge of the materials involved and be practical, achievable, and verifiable,第四十六頁，共一百零三頁。,清潔合格(h233。g233。)標準2,“FDA不打算為清潔驗證設定一個通用方法或限度標準。 那是不切實際的，因為原料和制劑生產(shēngchǎn)企業(yè)使用的設備和生產(shēngchǎn)的產品千差萬別，確立殘留物限度不僅必須對所有有關物質有足夠的了解，而且所定的限度必須是現(xiàn)實的、能達到和可被驗證的。”,第四十七頁，共一百零三頁。,清潔合格(h233。g233。)標準3,換言之 企業(yè)應根據(jù)其生產設備和產品的實際情況，制定科學合理的，能實現(xiàn)并能通過適當?shù)姆椒z驗的限度(xi224。nd249。)標準。 從保證用藥安全出發(fā)，由企業(yè)自確定合格標準,第四十八頁，共一百零三頁。,清潔(qīngji233。)合格標準4,Some limits that have been mentioned by industry representatives in the literature or in presentations include analytical detection levels such as 10 PPM, biological activity levels such as 1/1000 of the normal therapeutic dose, and organoleptic levels such as no visible residue.,第四十九頁，共一百零三頁。,清潔(qīngji233。)合格標準5,目前制藥業(yè)普遍接受的限度標準： 1. 分析方法客觀能達到的靈敏度，如濃度(n243。ngd249。)限度10 ppm (1/1000 000) 2. 生物活性的限度，治療劑量的1/1000 3. 以目檢為依據(jù)的限度，如不得有可見的殘留物。,第五十頁，共一百零三頁。,清潔(qīngji233。)合格標準6,可見，清潔驗證合格的執(zhí)行標準是從三個方面來確定的； 檢測方法的靈敏度（10 ppm） 藥品的生物活性（1/1000） 檢查的方便性及可行性。 據(jù)報導(b224。o dǎo)， 人員對光滑的表面目檢能達到 1 ~ 4μg/cm2的水平。,第五十一頁，共一百零三頁。,以濃度10mg/kg，即10 ppm為限度的合格(h233。g233。)標準 營養(yǎng)品如氨基酸、葡萄糖等水溶性好的產品，比較容易清潔，檢測方法靈敏度又比較高，往往以此作為參照標準 采用此標準時，通常可用最終水樣測定，但淋洗水樣應經過適當循環(huán)回流。,清潔(qīngji233。)合格標準7,第五十二頁，共一百零三頁。,以最低日治療劑量（MTDD）的1/1000為限度的合格標準 MTDD = Minimum treatment daily dosage 一般治療性藥品，常以此為標準計算控制標準 特殊品種(pǐnzhǒng)有特殊要求，但FDA及國家藥監(jiān)局沒有具體規(guī)定。,清潔合格(h233。g233。)標準8,第五十三頁，共一百零三頁。,對千分之一的誤解(w249。jiě),有人認為，1/1000標準的含義是第一批產品殘留在下一產品中的比例控制在1/1000以內；這是一種誤解。 制訂標準的出發(fā)點是用藥安全， 1/1000只是計算的基礎，實際控制標準與二個藥品的使用劑量(j236。li224。ng)、下一批產品的批量及二個產品生產時共享的接觸面積等因素有關。本文將用示例進行討論。,第五十四頁，共一百零三頁。,二個品種(pǐnzhǒng)示例討論,Aspirin/Bamyl 巴米爾 阿斯匹林泡騰片 解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗風濕、抑制(y236。zh236。)血小斑聚集 包裝：0.5g 10片/盒 成人用量 解熱鎮(zhèn)痛 一次0.5g，一日0.52.0g 14片,Betaloc 倍他樂克 酒石酸美托洛爾片 降壓(ji224。nɡ yā)、也是治療心絞痛、心肌梗死的藥物 包裝：50mg 10片/盒 成人用量 降壓 100200mg 24片,如病人有低血壓，感冒服用巴米爾，如阿斯匹林中倍他樂克殘留量過大，出現(xiàn)降壓作用，這就成了不安全因素,第五十五頁，共一百零三頁。,清潔驗證(y224。nzh232。ng)合格標準計算,殘留控制目標：服用退熱藥，不出現(xiàn)降血壓作用