20xx年醫(yī)學(xué)專題—劑量個體化和充分鎮(zhèn)痛(編輯修改稿)
2024-11-05 01:51 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 肝腎功能損傷，易引起藥物體內(nèi)蓄積，產(chǎn)生過強(qiáng)或過久的藥物作用。研究顯示血清肌酐值與血漿嗎啡及M6G的濃度呈正相關(guān) [1]，既應(yīng)根據(jù)腎功能損害程度，減少嗎啡用量。 國外一項針對(zhēndu236。)肝癌患者嗎啡的藥代動力學(xué)研究表明：由于肝細(xì)胞群減少和首過消除代謝減弱，肝癌患者組（包括繼發(fā)性轉(zhuǎn)移癌）較健康對照組，血漿嗎啡峰濃度提高34倍，嗎啡的生物利用度提高3倍，而且肝癌患者的嗎啡清除半衰期明顯延長[2] 。,[1] Wollf T, Pain. 1996 Dec。68(23):20916 [2] H.I.M Kotbl, et al. British Journal of Anaesthesia 2005 94 (1): 95–9,Ref :,第二十四頁，共五十二頁。,基因是影響藥代、藥效的主要(zhǔy224。o)因素,基因是決定藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運蛋白和受體活性和功能表達(dá)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，是藥物代謝與反應(yīng)的決定因素 藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運蛋白和受體的遺傳多態(tài)性是導(dǎo)致藥物反應(yīng)個體和群體(qntǐ)差異的重要原因 遺傳多態(tài)性是一種孟德爾單基因性狀、由單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism,SNP)引起同一人群的同一基因位點出現(xiàn)多種等位基因并導(dǎo)致多種基因型，不同的基因型決定相應(yīng)表型,藥理學(xué)第六版 人民衛(wèi)生出版社,第二十五頁，共五十二頁。,遺傳因素(yīn s249。)：藥物代謝酶,口服嗎啡主要在肝臟通過尿核苷——二磷酸葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT）系統(tǒng)代謝。 UGT2B7是嗎啡代謝的關(guān)鍵酶[1]。UGT2B7基因啟動子區(qū)域存在大量的單核苷酸多態(tài)性（SNP），有研究顯示UGT2B7啟動區(qū)域的SNP與血漿嗎啡和嗎啡6葡糖醛酸（M6G）的濃度相關(guān)[2] ，并且可導(dǎo)致患者對嗎啡的反應(yīng)不同(b249。 t243。nɡ)[3] 。 負(fù)責(zé)嗎啡代謝的酶UGT2B7基因的轉(zhuǎn)錄受轉(zhuǎn)錄因子HNF1α（肝核因子）的調(diào)節(jié)。它的遺傳學(xué)變異可影響UGT2B7的轉(zhuǎn)錄速率，從而影響嗎啡療效。,[1] Coffman BL, et al. Drug Metab Dispos 1997。 25:1–4. [2] Duguay Y, et al. Clin Pharmacol Ther 2004。75:223–233 [3] HitoraT, Drug Metab Dispos. 2003 May。31(5):67780,Ref:,第二十六頁，共五十二頁。,遺傳因素：藥物轉(zhuǎn)運(zhuǎn y249。n)蛋白 — P糖蛋白,細(xì)胞膜上的藥物轉(zhuǎn)運P糖蛋白調(diào)節(jié)阿片類通過血腦屏障,向腦內(nèi)的轉(zhuǎn)運和自中樞神經(jīng)系統(tǒng)的泵出[1]，從而影響藥物的吸收和排泄[2]，調(diào)節(jié)阿片類藥物在中樞的水平。 敲除P糖蛋白基因后的小鼠，P糖蛋白的活性全部消失。嗎啡吸收增加，CNS中濃度升高，鎮(zhèn)痛(zh232。n t242。nɡ)時間延長。 目前已經(jīng)證實編碼P糖蛋白的多藥物耐藥基因MDR1存在大量的SNP，導(dǎo)致了不同個體間P糖蛋白的活性不同 [3]。 MDR1基因的２個突變體（C3435T和G2677T/A)與Ｐ糖蛋白的表達(dá)與功能相關(guān)[4]，G2677T/A基因型的不同與嗎啡的藥物療效和副作用相關(guān)[5] 。,[1] Schinkel AH. Cancer Biol 1997。3:161–170. [2] Chiou WL, et al. Pharm Res 2000。17:903–905. [3] Marzolini C, et al. Clin PharmacolTher 2004。75:13–33. [4] Schwab M, et al. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2003。43:285–307. [5] Yamauchi A, et al. Transplantation 2002。74:571–572.,Ref:,第二十七頁，共五十二頁。,遺傳因素：阿片(āpi224。n)受體變異,μ受體密度的變化?；铙w小鼠結(jié)合死后腦標(biāo)本的研究表明， μ受體密度的個體差異可達(dá)30%~50%。 已有研究顯示181。阿片受體基因的100多個位點具有多態(tài)性，目前被廣泛(guǎngf224。n)研究的是A118G等位基因。核苷酸的替換導(dǎo)致所編碼的氨基酸由asparagine
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