【文章內(nèi)容簡介】 檢查員指導(dǎo)(zhǐdǎo)手冊CP7356.002,56/175,第五十六頁，共一百七十六頁。,FDA藥品(y224。opǐn)生產(chǎn)檢查通則,4.6實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng)(k242。nɡ zh236。 x236。 tǒnɡ) 1) 沒有建立和遵守實(shí)驗(yàn)室操作變更控制系統(tǒng)。 2) 沒有對偏差進(jìn)行調(diào)查的文件記錄。 3) 沒有對計(jì)算機(jī)或自動系統(tǒng)進(jìn)行驗(yàn)證。 4) 取樣方法不正確。 5) 分析方法未驗(yàn)證。 6）沒有遵守已批準(zhǔn)的分析程序。 7) 沒有遵守適宜的OOS程序。,FDA檢查員指導(dǎo)(zhǐdǎo)手冊CP7356.002,57/175,第五十七頁，共一百七十六頁。,FDA藥品生產(chǎn)(shēngchǎn)檢查通則,4.6實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng) 8) 沒有保持(bǎoch237。)原始數(shù)據(jù)。 9) 沒有合適的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)方法。 10) 沒有遵守穩(wěn)定性計(jì)劃。,FDA檢查員指導(dǎo)(zhǐdǎo)手冊CP7356.002,58/175,第五十八頁，共一百七十六頁。,Any Question ？,59/175,第五十九頁，共一百七十六頁。,目 錄,60/175,第六十頁，共一百七十六頁。,FDA無菌藥品(y224。opǐn)生產(chǎn)檢查細(xì)則,FDA檢查員指導(dǎo)(zhǐdǎo)手冊CP7356.002A,第一部分(b249。 fen) 背景 該程序適用于所有無菌藥品的生產(chǎn)，包括無菌原料藥，眼科用藥，小容量注射劑(SVP)，大容量注射劑（LVP）以及其它無菌制劑。 生物產(chǎn)品，獸藥和生物分析藥品不在本程序管轄范圍內(nèi)。,61/175,第六十一頁，共一百七十六頁。,FDA無菌藥品(y224。opǐn)生產(chǎn)檢查細(xì)則,FDA檢查員指導(dǎo)(zhǐdǎo)手冊CP7356.002A,第二部分 實(shí)施 2.1目的 為確定某無菌原料藥，無菌制劑生產(chǎn)者符合食品、藥品和化妝品法案和藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的規(guī)定(cGMP)，提供進(jìn)行檢查的指南。對那些已發(fā)現(xiàn)不符合上述要求的企業(yè)采取適宜的行動。獲得關(guān)鍵行為的資料，識別出需要采取糾正(jiūzh232。ng)措施和改進(jìn)的行為，評估無菌制藥行業(yè)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的實(shí)施現(xiàn)狀。,62/175,第六十二頁，共一百七十六頁。,FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查(jiǎnch225。)細(xì)則,FDA檢查員指導(dǎo)(zhǐdǎo)手冊CP7356.002A,2.2 程序?qū)嵤┲改?對無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)的檢查有兩種：全面檢查和簡略性檢查。 在簡略性檢查里，只檢查影響無菌藥品質(zhì)量的主要系統(tǒng)(x236。tǒng)的關(guān)鍵部分。如果所得到的資料表明該企業(yè)的行為符合cGMP，檢查可以就此結(jié)束。應(yīng)當(dāng)指出從任何方面來說，這種檢查并不限制檢查員的主動性。如果在本檢查所列的系統(tǒng)之外發(fā)現(xiàn)了可疑的問題，鼓勵檢查員根據(jù)他/她的意愿擴(kuò)大檢查范圍。 全面檢查是對關(guān)鍵生產(chǎn)系統(tǒng)和工藝及其驗(yàn)證進(jìn)行的深入檢查，目的是對企業(yè)所有行為進(jìn)行監(jiān)督。,63/175,第六十三頁，共一百七十六頁。,FDA無菌藥品生產(chǎn)(shēngchǎn)檢查細(xì)則,FDA檢查員指導(dǎo)(zhǐdǎo)手冊CP7356.002A,第三部分 無菌工藝檢查的評估指南 為評估特殊的藥品，生產(chǎn)系統(tǒng)和質(zhì)量控制(k242。ngzh236。)方法提供了下列參考。 為便于參照現(xiàn)場檢查報(bào)告中敘述的內(nèi)容各問題均進(jìn)行了編號。 A 組分的儲存和準(zhǔn)備 1.該企業(yè)是否有適當(dāng)?shù)臅娉绦蛎枋鑫锪系慕邮眨幚?，該程序?yīng)能確保其無菌，無熱原。 2.對所有產(chǎn)品是否執(zhí)行這些程序？ 3.是否使用著色劑？,64/175,第六十四頁，共一百七十六頁。,FDA無菌藥品生產(chǎn)(shēngchǎn)檢查細(xì)則,FDA檢查員指導(dǎo)(zhǐdǎo)手冊CP7356.002A,A 組分的儲存和準(zhǔn)備 4. 該企業(yè)是否有適當(dāng)(sh236。d224。ng)的書面控制程序描述標(biāo)簽及包裝材料的接收，儲存，取樣，發(fā)放及其物料平衡。 5.該企業(yè)使用切割式還是卷式標(biāo)簽？ 6. 對不同品種或含量的產(chǎn)品是否使用顏色。形狀，大小和格式相似的標(biāo)簽？ 7.該企業(yè)使用電子標(biāo)簽確認(rèn)系統(tǒng)嗎（條形碼，機(jī)器視覺系統(tǒng)等）？予以描述。,65/175,第六十五頁，共一百七十六頁。,FDA無菌藥品(y224。opǐn)生產(chǎn)檢查細(xì)則,FDA檢查員指導(dǎo)(zhǐdǎo)手冊CP7356.002A,A 組分的儲存和準(zhǔn)備 8.接收時，生產(chǎn)時是否對標(biāo)簽進(jìn)行確認(rèn)？ 9.是否在線(z224。i xi224。n)打印標(biāo)簽內(nèi)容，批號，有效期等？ 10.該企業(yè)使用專用的包裝線嗎？ 11.是否以統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對接收的標(biāo)簽進(jìn)行抽樣？描述取樣方法。 12.標(biāo)簽是由企業(yè)制劑印制還是由外部供應(yīng)商印制？ 13.在藥品生產(chǎn)中這些程序是否已經(jīng)得到了完全正確執(zhí)行？,66/175,第六十六頁，共一百七十六頁。,FDA無菌藥品(y224。opǐn)生產(chǎn)檢查細(xì)則,FDA檢查員指導(dǎo)(zhǐdǎo)手冊CP7356.002A,B評估系統(tǒng) 14. 該企業(yè)是否有供應(yīng)商審計(jì)SOP？ 15.該企業(yè)是否已經(jīng)對(a)原料(b)容器(c)封口材料(d)標(biāo)簽供應(yīng)商進(jìn)行了審計(jì)？報(bào)告最后審計(jì)日期。 16.該企業(yè)是否有藥品(y224。opǐn)生產(chǎn)和過程控制的書面程序？ 17.生產(chǎn)和過程控制記錄經(jīng)過該企業(yè)的質(zhì)量管理部門和指定的部門批準(zhǔn)了嗎？ 18.這些過程控制記錄是否專為所生產(chǎn)的藥品準(zhǔn)備的？,67/175,第六十七頁，共一百七十六頁。,FDA無菌藥品(y224。opǐn)生產(chǎn)檢查細(xì)則,FDA檢查員指導(dǎo)(zhǐdǎo)手冊CP7356.002A,B評估系統(tǒng) 19.簡要描述該企業(yè)對上述標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范進(jìn)行(j236。nx237。ng)變更的程序。 20.該企業(yè)有用于在批產(chǎn)品放行銷售前評估和批準(zhǔn)所有的批生產(chǎn)和控制記錄的書面程序嗎？ 21. 這些程序在所抽查的藥品的評估中得到了執(zhí)行了嗎？ 22. 該企業(yè)制定了什么樣的程序針對批生產(chǎn)記錄中出現(xiàn)無法解釋的偏差，或批失敗或其任何一種原料不符合指標(biāo)進(jìn)行調(diào)查？,68/175,第六十八頁，共一百七十六頁。,FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查(jiǎnch225。)細(xì)則,FDA檢查員指導(dǎo)(zhǐdǎo)手冊CP7356.002A,B評估系統(tǒng) 23. 在所抽查的藥品出現(xiàn)批偏差/失敗時這些程序得到了完全和徹底(ch232。dǐ)執(zhí)行了嗎？ 24. 該企業(yè)是否有書面的控制機(jī)制，包括變更控制程序，來確保認(rèn)所生產(chǎn)的藥品符合既定的標(biāo)準(zhǔn)？ 25.是否對所生產(chǎn)的藥品進(jìn)行指定的過程和產(chǎn)品檢測？ 26. 是否符合所有的指標(biāo)？,69/175,第六十九頁，共一百七十六頁。,FDA無菌藥品(y224。opǐn)生產(chǎn)檢查細(xì)則,FDA檢查員指導(dǎo)(zhǐdǎo)手冊CP7356.002A,C 主要系統(tǒng)和工藝 a.環(huán)境監(jiān)測 27.向關(guān)鍵區(qū)域（產(chǎn)品暴露和灌裝區(qū)域）輸送的空氣經(jīng)過HEPA過濾器過濾并保持正壓嗎？ 28.輸送至關(guān)鍵區(qū)域使用點(diǎn)的空氣通過層流罩傳送？速度是多少？是否測定關(guān)鍵區(qū)域或過濾器表面風(fēng)速？ 29.輸送至控制區(qū)的空氣是如何過濾的（非無菌藥品(y224。opǐn)，過程物料，和容器/封口材料的準(zhǔn)備區(qū)域）？,70/175,第七十頁，共一百七十六頁。,FDA無菌藥品(y224。opǐn)生產(chǎn)檢查細(xì)則,FDA檢查員指導(dǎo)(zhǐdǎo)手冊CP7356.002A,C 主要系統(tǒng)和工藝 a.環(huán)境監(jiān)測 30.該企業(yè)下列區(qū)域的空氣質(zhì)量等級是： 1）產(chǎn)品暴露區(qū)域 2）灌裝區(qū)域 3）周圍區(qū)域 31.廠房分級是以聯(lián)邦標(biāo)準(zhǔn)209d或其它為基礎(chǔ)(jīchǔ)？ 32. 測定HEPA過濾器效果嗎？ 33. 多長時間測定一次HEPA過濾器的完整性？用什么方法檢測？ 34.多長時間檢查一次HEPA過濾器的空氣流速？,71/175,第七十一頁，共一百七十六頁。,FDA無菌藥品(y224。opǐn)生產(chǎn)檢查細(xì)則,FDA檢查員指導(dǎo)(zhǐdǎo)手冊CP7356.002A,C 主要系統(tǒng)和工藝 a.環(huán)境監(jiān)測 35.該企業(yè)(qǐy232。)對不同級別的區(qū)域有書面的監(jiān)測程序嗎？該程序描述了取樣位置，與工作性質(zhì)的關(guān)系，取樣頻率及科學(xué)合理的取樣計(jì)劃嗎？描述制定取樣程序的基礎(chǔ)。 36.生產(chǎn)過程中對所有級別的區(qū)域取樣檢測活性和非活性顆粒嗎？ 37. 報(bào)告對下列區(qū)域用動態(tài)取樣方法取活性樣品的頻率： 1） 產(chǎn)品暴露區(qū)域 2）灌裝區(qū)域 3）周圍區(qū)域,72/175,第七十二頁，共一百七十六頁。,FDA無菌藥品(y224。opǐn)生產(chǎn)檢查細(xì)則,FDA檢查員指導(dǎo)(zhǐdǎo)手冊CP7356.002A,C 主要系統(tǒng)和工藝 a.環(huán)境監(jiān)測 38.報(bào)告所使用的限定值，取樣周期長度，和取樣是在動態(tài)還是靜態(tài)時進(jìn)行的。 39.報(bào)告所使用的活性取樣儀器類型（STA，離心取樣器，等） 40.該企業(yè)有數(shù)據(jù)表明(biǎom237。ng)這些取樣器能夠使微生物恢復(fù)生長，而不會有諸如因微生物或培養(yǎng)基受到碰撞或干燥而對其存活性造成有害影響嗎？ 41.報(bào)告每個取樣點(diǎn)的實(shí)際空氣取樣量。,73/175,第七十三頁，共一百七十六頁。,FDA無菌藥品(y224。opǐn)生產(chǎn)檢查細(xì)則,FDA檢查員指導(dǎo)(zhǐdǎo)手冊CP7356.002A,C 主要系統(tǒng)和工藝 a.環(huán)境監(jiān)測 42. 測定沉降菌嗎？描述暴露時間長度(ch225。ngd249。)；取樣頻率；位置（包括接近關(guān)鍵操作部位）；微生物限定值。 43.通常鑒別所發(fā)現(xiàn)的微生物嗎？做到什么水平（種，屬）？ 44.活性微生物監(jiān)測程序中使用的培養(yǎng)基能夠檢測到霉菌，酵母菌，通過增菌研究能夠檢測到細(xì)菌嗎？是否進(jìn)行厭氣菌監(jiān)測？ 45.使用什么培養(yǎng)基？,74/175,第七十四頁，共一百七十六頁。,FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查(jiǎnch225。)細(xì)則,FDA檢查員指導(dǎo)(zhǐdǎo)手冊CP7356.002A,C 主要系統(tǒng)和工藝 a.環(huán)境監(jiān)測 46對抗生素或其它抗菌藥/細(xì)菌抑制劑使用滅活劑嗎（如，青霉素酶）？該企業(yè)能表明它們有效嗎？（能拿到記錄嗎？計(jì)算正確(zh232。ngqu232。)嗎？） 47. 培養(yǎng)時間多長，培養(yǎng)溫度多少？ 48.對下列區(qū)域多長時間測定一次非活性塵粒？ 1） 產(chǎn)品暴露區(qū)域 2）灌裝區(qū)域 3）周圍區(qū)域 49. 使用什么樣的取樣裝置？空氣取樣量多少？,75/175,第七十五頁，共一百七十六頁。,FDA無菌藥品(y224。opǐn)生產(chǎn)檢查細(xì)則,FDA檢查員指導(dǎo)(zhǐdǎo)手冊CP7356.002A,C 主要系統(tǒng)和工藝 a.環(huán)境監(jiān)測 50. 每個位置取多少樣？對結(jié)果進(jìn)行平均(p237。ngjūn)嗎？ 51.取樣儀器最近是什么時候校正的？ 52.在所抽取批次的藥品生產(chǎn)時，環(huán)境監(jiān)測結(jié)果合格嗎？（描述所有偏差和企業(yè)的反應(yīng)）。 53.多長時間監(jiān)測一次灌裝間工作人員？ 54.該企業(yè)對人員監(jiān)測的預(yù)警值和動作限值是多少？,76/175,第七十六頁，共一百七十六頁。,FDA無菌藥品(y224。opǐn)生產(chǎn)檢查細(xì)則,FDA檢查員指導(dǎo)(zhǐdǎo)手冊CP7356.002A,C 主要系統(tǒng)和工藝 a.環(huán)境監(jiān)測 55.進(jìn)行了什么類型的監(jiān)測？ 56.該企業(yè)有對與藥品接觸表面進(jìn)行監(jiān)測的書面程序嗎？ 57. 對與藥品接觸表面的檢測采用(cǎiy242。ng)了什么類型的監(jiān)測儀器（RODAC，擦拭等）？ 58.上次現(xiàn)場檢查后空氣處理或環(huán)境檢測系統(tǒng)有任何變更嗎？管理層有沒有對變更進(jìn)行評估以確定是否需要再驗(yàn)證？,77/175,第七十七頁，共一百七十六頁。,FDA無菌藥品生產(chǎn)(shēngchǎn)檢查細(xì)則,FDA檢查員指導(dǎo)(zhǐdǎo)手冊CP7356.002A,C 主要系統(tǒng)和工藝 b.設(shè)備清潔/消毒 59.有描述藥品生產(chǎn)設(shè)備和容器(r243。ngq236。)清潔、消毒/滅菌的書面程序嗎？ 60.這些書面程序是否描述藥品生產(chǎn)設(shè)備和容器清潔、消毒/滅菌？,78/175,第七十八頁，共一百七十六頁。,FDA無菌藥品(y224。opǐn)生產(chǎn)檢查細(xì)則,FDA檢查員指導(dǎo)(zhǐdǎo)手冊CP7356.002A,D 生產(chǎn)(shēngchǎn)設(shè)施 a.更衣 61.簡要描述該企業(yè)的起始更衣程序和氣閘后的再更衣程序。 b.凍干 62. 如果凍干是由一家外部企業(yè)完成的，報(bào)告該企業(yè)的名稱和地址。如果凍干是在企業(yè)內(nèi)完成的，報(bào)告下列內(nèi)容： 63.凍干機(jī)的制造商 64.企業(yè)凍干產(chǎn)品所占的百分比。,79/175,第七十九頁，共一百七十六頁。,FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查(jiǎnch225。)細(xì)則,FDA檢查員指導(dǎo)(zhǐdǎo)手冊CP7356.002A,D 生產(chǎn)設(shè)施 b.凍干 65.描述凍干設(shè)備內(nèi)的加熱和冷凍系統(tǒng)；用什么氣體排除真空及其是否是無菌的；和溫度控制系統(tǒng)。 66.簡要描述要凍干無菌產(chǎn)品的準(zhǔn)備情況，包括當(dāng)裝入凍干機(jī)時保護(hù)產(chǎn)品免受污染的程序。 67.藥品是如何上塞的？ 68.如果是自動(z236。d242。ng)進(jìn)行的，是在真空條件下？如果不在真空條件下，使用何種氣體及該氣體經(jīng)過滅菌嗎？,80/175,第八十頁，共一百七十六頁。,FDA無菌藥品生產(chǎn)(shēngchǎn)檢查細(xì)則,FDA檢查員指導(dǎo)(zhǐdǎo)手冊CP7356.002A,D 生產(chǎn)設(shè)施 b.凍干 69.如果藥瓶是在凍干腔室外上塞的，描述(mi225。o sh249。)在該階段如何保護(hù)已凍干的產(chǎn)品免受污染。 70.該凍干機(jī)可以蒸氣滅菌嗎？ 71.描述在同品種不同批之間和不同品種之間凍干腔室的清潔程序（包括所使用的滅菌劑/清潔劑和暴露周期）。 72.惰性氣體和空氣供應(yīng)管線是如何清潔的、滅菌的？,81/175,第八十一頁，共一百七十六頁。,FDA無菌藥品生產(chǎn)(shēngchǎn)檢查細(xì)則,FDA檢查員指導(dǎo)(zhǐdǎo)手冊CP7356.002A,D 生產(chǎn)設(shè)施 c.凍干驗(yàn)證 73. 凍干產(chǎn)品的無菌處理過程是否經(jīng)過下列驗(yàn)證： 1）培養(yǎng)基灌裝研究 2）其它（予以描述） 74.如果進(jìn)行了培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證，所進(jìn)行的灌裝是否專門為評估(p237。nɡ ɡū)該凍干工藝而做，還是作為無菌灌裝工藝的一部分？ 75.是否使用了同藥液灌裝一樣的接受標(biāo)準(zhǔn)（允許的污染比例）？如果不是，使用了什么標(biāo)準(zhǔn)？ 76.灌裝的數(shù)量是多少？,82/175,第八十二頁，共一百七十六頁。,FDA無菌藥品生產(chǎn)(shēngchǎn)檢查細(xì)則,FDA檢查員指導(dǎo)(zhǐdǎo)手冊CP7356.002A,D 生產(chǎn)設(shè)施 c.凍干驗(yàn)證 77.在驗(yàn)證階段，凍干腔室拉到多高的真空？ 78.培養(yǎng)基灌裝瓶在真空狀態(tài)下在凍干腔室內(nèi)停留的時間(sh237。jiān)與實(shí)際生產(chǎn)時保留的時間(sh237。jiān)相同嗎？ 79.培養(yǎng)基凍結(jié)了嗎？ 80.在驗(yàn)證階段是否同生產(chǎn)階段一樣在凍干機(jī)裝載過程中進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測？ 81.該企業(yè)是否有在上述操作以后進(jìn)行培養(yǎng)基增菌培養(yǎng)的數(shù)據(jù)。 82.在驗(yàn)證階段是否同生產(chǎn)階段一樣在凍干機(jī)卸載過程中進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測？,83/175,第八十三頁，共一百