【文章內(nèi)容簡介】 減藥一定要慢。一增一減不宜同時(shí)進(jìn)行 ,原則是暫不變原用物 ,先加用新藥 ,兩藥 合用至少有 3～ 7天過渡時(shí)間 ,再考慮漸減無效的藥物。 2. 5 AEDs的不良反應(yīng) 所有 AEDs都有不良反應(yīng) ,包括急性不良反應(yīng)和慢性不良反應(yīng) ,其中急性不良反應(yīng)中的劑量相關(guān)性不良反應(yīng)多見 ,表現(xiàn)為胃腸道癥狀、體重改變、頭暈、共濟(jì)失調(diào)、 21 嗜睡、精神癥狀等 ,通過劑量的調(diào)整可防止發(fā)生 ,一旦發(fā)生可通過停藥可得到改善 [ 15 ]。皮膚反應(yīng)為與劑量無關(guān)的急性不良反應(yīng)。此外造血系統(tǒng)、肝臟、神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟也可受累。這些不良反應(yīng)的發(fā)生為宿主依賴性的 ,與劑量無關(guān) ,是藥物的特異性反應(yīng) ( idiosyncranic reaction , IDRs) 。一般的皮膚反應(yīng)如過敏性皮炎、藥疹 ,通常癥狀較輕 ,停藥后可好轉(zhuǎn) ,較嚴(yán)重的反應(yīng)需住院治療 ,有的可危及生命。 AEDs與抗生素和非甾體類藥合用 ,可導(dǎo)致皮膚反應(yīng)發(fā)生率增加。慢性不良反應(yīng)常常延緩或隱襲發(fā)生 ,可能與 AEDs的累積性作用有關(guān) ,表現(xiàn)為腦病(認(rèn)知、精神癥狀 ) 、周圍神經(jīng)病、骨髓與肝損害、葉酸缺乏等癥狀。此外還有藥物的致畸、致癌作用 ,為藥物的遲發(fā)性反應(yīng) ,不依賴藥物的劑量 ,但具有宿主依賴性。 2. 6 AEDs與其他藥物的相互作用 許多 AEDs血漿蛋白結(jié)合率高 ,并可誘導(dǎo)或抑制肝臟藥酶系統(tǒng) ,與其他一些中 樞抑制性藥物如抗精神病藥、抗抑郁藥、鎮(zhèn)靜催眠藥、抗組胺藥、肌肉松弛劑、類阿片鎮(zhèn)痛藥等合用可影響其血藥濃度 ,進(jìn)而影響其療效或加劇其不良反應(yīng)。如氟西汀、西咪替丁、異搏停可增加 CBZ、 PHT的血藥濃度 。紅霉素也可增加 CBZ的血藥濃度 。環(huán)丙沙星、地塞米松等可使 PHT血藥濃度下降。故與其他藥物合用時(shí)應(yīng)考慮到可能帶來的未知后果 , 并注意監(jiān)測 AEDS的血藥濃度。 3 傳統(tǒng)或經(jīng)典抗癲癇藥物 3. 1丙戊酸（ VPA） 臨床上用其鈉鹽丙戊酸鈉，或其鎂鹽丙戊酸鎂 。 VPA可使 GABA合成增加、降解減少、抑制其再攝取等，從而增強(qiáng) GABA耦合的氯離子通道功能而抗癇。 VPA屬廣譜藥物，對各型癲癇發(fā)作均有效，尤其對原發(fā)性全面性發(fā)作、失神、肌陣攣、少年肌陣攣與光敏均可作為首選。對部分性發(fā)作、繼發(fā)性全面性發(fā)作也有效；對失張力、強(qiáng)直性、LennoxGastaut綜合征療效差?？诜c直腸給藥 VPA吸收率為 90%～ 95%，達(dá)峰濃度時(shí)間為 1～4小時(shí)，達(dá)穩(wěn)態(tài)約 2～ 4天，峰濃度維持 2～ 8小時(shí)。血漿蛋白結(jié)合率高達(dá) 90%，主要在肝臟與葡萄糖醛酸結(jié)合代謝，血漿半衰期 9～ 21小時(shí)，平均 12～ 13 小時(shí)。常用劑量為每日 5～60mg/kg，有的甚至達(dá)每日 60～ 100mg/kg，分 3次口服，有效血濃度為 50～ 100μ g/ml。不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)：常見不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)，如厭食、惡心、嘔吐；極少數(shù)病人出現(xiàn)淋巴細(xì)胞增多、血小板減少、脫發(fā)、嗜睡、無力、共濟(jì)失調(diào)；少數(shù)病人可出現(xiàn)肝臟毒性、血清堿性磷酸酶升高、轉(zhuǎn)氨酶升高。國外有中毒致死病例的報(bào)道，多死于肝功能衰竭，死亡者多數(shù)為兒童。用藥期間或停藥后一段時(shí)間內(nèi)，應(yīng)定期檢查肝功能，如發(fā)現(xiàn)肝功能有變化，應(yīng)及時(shí)停藥并加以處理。 22 3． 2卡馬西平（ CBZ） 亦稱酰胺咪嗪，其化學(xué)結(jié)構(gòu)類似三環(huán)類抗抑郁藥，是簡單部分性發(fā)作尤其是復(fù)雜部分性癲癇 的首選藥物，對全身強(qiáng)直 陣攣性發(fā)作及混合型的療效同苯妥英鈉，對肌陣攣和失神效果差。其作用機(jī)制可能與阻滯鈉通道、抑制 NMDA受體所激活的鈉及鈣內(nèi)流以及增強(qiáng) GABA抑制功能有關(guān)。口服吸收慢且不穩(wěn)定，進(jìn)食同時(shí)服用可增加吸收；主要在肝臟代謝，其代謝產(chǎn)物具有同樣的抗癇活性，但血濃度為原濃度的 1/3，用藥后 3～ 4天可達(dá)穩(wěn)態(tài)血濃度。但其具有自身誘導(dǎo)作用，并呈時(shí)間依賴動(dòng)力學(xué)，最大誘導(dǎo)發(fā)生在 4周左右，所以穩(wěn)態(tài)血濃度監(jiān)測應(yīng)在 1月后。 CBZ維持量每日 10～ 30mg/kg，有效血藥濃度為 4～ 12μ g/ml。最常見的不良反應(yīng)是嗜睡、 共濟(jì)失調(diào)、粒細(xì)胞下降、視力障礙、肝功異常、皮疹。不良反應(yīng)呈劑量相關(guān)性，多與其環(huán)氧化物有關(guān)，毒性反應(yīng)相對較低，但嚴(yán)重者可致骨髓抑制和剝脫性皮炎。 3． 3苯妥英那（ PHT） 二苯乙內(nèi)酰脲的鈉鹽 (常用抗癲癇藥 )。作用機(jī)理：①膜穩(wěn)定作用阻滯鈉離子通道，減少鈉離子內(nèi)流；②抑制鈣離子通道，抑制鈣離子內(nèi)流；③抑制鉀離子外流，延長動(dòng)作電位時(shí)程和不應(yīng)期；④抑制神經(jīng)末梢對 GABA的攝取，誘導(dǎo) GABA受體增生，間接增強(qiáng) GABA的作用，使氯離子內(nèi)流增加而出現(xiàn)超極化。體內(nèi)過程：①口服吸收慢而不規(guī)則，有明顯的個(gè)體差異，用藥需個(gè)體化；② 是肝藥酶誘導(dǎo)劑。不良反應(yīng)：①輕癥：眩暈、共濟(jì)失調(diào)、頭痛和眼球震顫；②長期用藥：牙齦增生、巨幼細(xì)胞性貧血、粒細(xì)胞缺乏、血小板減少、再障 偶見肝損害。應(yīng)定期檢查血常規(guī)和肝功能。 4 傳統(tǒng)抗癲癇藥物的新劑型 通過增加新的給藥途徑和減少病人的服藥次數(shù) ,一些傳統(tǒng)的抗癲癇藥物出現(xiàn)了新劑型。用于治療復(fù)雜部分性發(fā)作的卡馬西平 ,有兩種新劑型。 Tegretol2XR 是卡馬西平的一種新劑型 ,其作用相當(dāng)于普通卡馬西平的兩倍 ,可以減少病人的服藥次數(shù)。 Carbitrol 是卡馬西平的緩釋劑 ,可以根據(jù)癲癇患者的血藥濃度釋放卡馬西平 ,使血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)。靜脈注射用的丙戊酸鈉使不能口服用藥的癲癇患者或需要迅速終止發(fā)作時(shí)可以通過靜脈途徑快速給藥。 5 抗癲癇新藥 傳統(tǒng)的 AEDs均有一定的不良反應(yīng) , 20 世紀(jì) 80 年代 ,國際上陸續(xù)上市療效好、不良反應(yīng)少的新型 AEDs ,常規(guī) AEDs治療無效的難治性癲癇可試用這些新型 AEDs[ 16 ] 。但這些新型 AEDs價(jià)格較貴 ,故僅有少部分患者能夠受益。目前有 10余種 ,主要的有 GBP (加巴噴丁 ) 、 L TG、 V GB (氨己烯酸 ) 、 TPM、 zon2 isamide (唑尼沙胺 ) 、 FBM?，F(xiàn)在 我國上市的有兩種 ,即 L TG和 TPM。 23 理想的 AEDs應(yīng)具備以下特點(diǎn) :抗發(fā)作譜廣 ,療效好 ,治療指數(shù)增加 ,無嚴(yán)重或慢性不良反應(yīng)及致畸作用 ,可長期應(yīng)用 ?？膳c其他 AEDs合用 。不產(chǎn)生耐藥性及戒停綜合征 。線性藥代動(dòng)力學(xué) ,對肝酶無影響 ,半衰期長 ,不與血漿蛋白結(jié)合 ,不被代謝等。 5. 1 托吡酯 (商品名 :妥泰 。 topiramate , TPM) 在抗癲癇機(jī)制方面 , TPM具有獨(dú)特的多重作用機(jī)制 [ 17 ]。在藥代動(dòng)力學(xué)方面 , TPM為線性藥代動(dòng)力學(xué) ,劑量和血藥濃度基本成比例 ,醫(yī)生用藥時(shí)易于掌握 ,不需測血藥濃度調(diào)整劑量 。吸收快 ,生物利用度 95 % , Tmax 118～ 314小時(shí) 。 T1 / 2 19～ 23小時(shí) 。血漿蛋白結(jié)合率 15 % , 80 %以原型從腎臟排出 ,與其他藥物間相互作用少。在臨床方面 ,用于伴有或不伴繼發(fā)全面發(fā)作的部分性發(fā)作的加用治療。近年國內(nèi)研究表明 ,除失神發(fā)作的療效不肯定外 ,對其他各類型發(fā)作均有效。目前國內(nèi)外均由加用治療向單用 TPM治療轉(zhuǎn)換。在安全性方面 , TPM極少有傳統(tǒng) AEDs嚴(yán)重、遠(yuǎn)期不良反應(yīng)的報(bào)道 ,最常見的不良反應(yīng)主要與中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān) ,包括頭暈、嗜睡、注意力下降等 ,嗜睡是導(dǎo)致停藥的主要原因 ,腎 結(jié)石形成報(bào)道少見 [ 18 ]。 5. 2 拉莫三嗪 (LTG) 1978 年合成 ,口服易吸收 , Tmax 215小時(shí) , T1 / 2 24～ 30小時(shí) , 生物利用度近 100% ,血漿蛋白結(jié)合率約 55% ,對藥酶無自身誘導(dǎo)作用 ,與 PHT、 PB、 CBZ等有肝酶誘導(dǎo)作用的 AEDs合用時(shí) T1 / 2縮短至約 15小時(shí) ,與 VPA合用時(shí) T1 / 2延長至 48～ 59小時(shí) [ 19 ] 。有效血濃度范圍未定 ,主要經(jīng)肝臟代謝。在臨床方面 ,單藥治療對典型失神癲癇有效。對于其他 AEDs不能控制的部分性發(fā)作和 GTCS可作為輔助治療用藥。 應(yīng)從小劑量開始 ,經(jīng) 6～ 8周逐漸加至維持量。不良反應(yīng)輕微 ,有疲乏、頭痛、頭暈、復(fù)視、共濟(jì)失調(diào)、困倦、眼震等 [ 20 ]。皮疹為停藥的常見原因 ,緩慢加量可避免發(fā)生。尚無慢性不良反應(yīng)及致畸的報(bào)道。 5. 3 奧卡西平 (Oxcarbazepine) 臨床適應(yīng)證 :該藥在結(jié)構(gòu)上與卡馬西平相似 ,單藥治療用于成人部分性癲癇患者 ,也可聯(lián)合用藥用于年齡超過 4 歲的部分性癲癇患者。該藥由于其安全性和療效確切 ,毫無疑問將取代卡馬西平 ,成為一種新型抗癲癇藥物 [21]。 6． 新型抗癲癇藥物的選擇 大多數(shù)癲癇患者通過使用合理的抗癲癇藥 物 ,癲癇發(fā)作可獲得理想控制。約 20 %～ 30 %的癲癇患者盡管使用了合理的抗癲癇藥物 ,但癲癇控制不良。對這類抗癲癇患者使用新型抗癲癇藥物常?？色@得滿意的療效。苯丙氨酯由于有致死性的再生障礙性貧血、肝功能衰竭等嚴(yán)重的副作用 ,只用于對其他抗癲癇藥物無效的患者。拉莫三嗪和妥泰對難治性的原發(fā)性和繼發(fā)性全面性癲癇發(fā)作、 Lennox2Gastaut 綜合征療效較為肯定。癲癇患者對拉莫三嗪的耐受性較 24 好 ,該藥對以精神異常為主要臨床表現(xiàn)的癲癇發(fā)作有較好的療效。唑尼沙胺對進(jìn)行性肌陣攣性癲癇患者效果較好。部分性發(fā)作的癲癇患者的治 療效果要較全面性發(fā)作的癲癇患者的治療效果差。對這類患者聯(lián)合應(yīng)用新型抗癲癇藥物療效肯定。其中 ,苯丙氨酯、拉莫三嗪、妥泰或奧卡西平單藥治療部分性癲癇患者療效也較肯定。加巴噴丁和 Levetiracetam 的副作用輕 ,藥物與藥物之間的相互作用很小 ,尤其適用于多藥治療的老年患者。 新型抗癲癇藥物對常規(guī)抗癲癇藥物控制不良的癲癇患者的療效是肯定的。那些對常規(guī)抗癲癇藥物有嚴(yán)重副作用的癲癇患者 ,新型抗癲癇藥物也為他們帶來了希望 ,但臨床醫(yī)生必須知道正確選用合理的抗癲癇藥物 [22]。 癲癇是一種慢性疾病 ,隨著對 AEDs的藥代動(dòng) 力學(xué)認(rèn)識的深入、新 AEDs的出現(xiàn) ,癲癇的治療已有很大的進(jìn)步 ,但在臨床實(shí)踐中 ,仍然有很多值得注意的問題。臨床實(shí)踐證明 ,正確的診斷以及合理選擇 AEDs是提高療效的關(guān)鍵 [23]。 參考文獻(xiàn)： [1] Warner G, FiggittDP. 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