【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 體生產(chǎn)需要，進(jìn)行的一些改造和完善。 9 設(shè)備選型 在制劑生產(chǎn)中 ，設(shè)備對(duì)工藝的先進(jìn)性，對(duì)潔凈影響都很大。對(duì)設(shè)備的選擇除了材質(zhì)外，還要盡量選擇密閉、自動(dòng)化、聯(lián)動(dòng)化，以減小操作工序和操作人員，清除污染來(lái)源，并且設(shè)備一定要便于清洗和拆除，這樣才符合 GMP 要求。 根據(jù) GMP 規(guī)范，對(duì)于本產(chǎn)品的制劑車間所需要的設(shè)備的應(yīng)滿足以下規(guī)定：①潔凈室內(nèi)應(yīng)采用具有防塵、防微生物污染物的設(shè)備和設(shè)施；②設(shè)備的容量盡可能與生產(chǎn)的批量相適應(yīng)；③設(shè)備保溫層表面必須平整、光潔，不得有顆粒性物質(zhì)脫落，表面宜用金屬外殼保護(hù)；④對(duì)產(chǎn)生噪聲、振動(dòng)的設(shè)備，應(yīng)分別采用消聲、隔震裝置，改善操作環(huán)境；⑤與藥物直接接觸的干 燥空氣、壓縮空氣、惰性氣體等均應(yīng)設(shè)置凈化裝置；⑥設(shè)備應(yīng)滿足產(chǎn)品驗(yàn)證的有關(guān)要求，合理設(shè)置有關(guān)參數(shù)的測(cè)試。 制劑車間的布置 根據(jù) GMP 規(guī)范，設(shè)計(jì)應(yīng)遵循的原則有：①車間應(yīng)按工藝流程合理布局，布置合理、緊湊，有利于生產(chǎn)操作，并能保證對(duì)生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行有效的管理；②車間布置要防止人流、物流之間的混雜和交叉污染，防止原材料、中間體、半成品的交叉污染和混雜。做到人流、物流協(xié)調(diào)，工藝流程協(xié)調(diào)，潔凈級(jí)別協(xié)調(diào)；③車間應(yīng)設(shè)有相應(yīng)的中間貯存區(qū)域和輔助車間；④廠房應(yīng)有與生產(chǎn)量相適應(yīng)的面積和空間，建設(shè)結(jié)構(gòu)和裝飾要有利于清潔和維護(hù) ；⑤車間內(nèi)應(yīng)有良好的采光、通風(fēng)，按工藝要求可增設(shè)局部通風(fēng)。 空調(diào)凈化系統(tǒng) 其首要任務(wù)是控制室內(nèi)浮游微粒及細(xì)菌對(duì)生產(chǎn)的污染，使室內(nèi)的生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度符合工藝要求，根據(jù) GMP 對(duì)潔凈廠房的環(huán)境控制要求，做出相應(yīng)措施。據(jù)藥品生產(chǎn)環(huán)境對(duì)潔凈度的具體分區(qū)，并確定換氣次數(shù)。確定其他環(huán)境參數(shù)，如溫度與濕度、潔凈壓力、噪聲、新風(fēng)量等。 10 第二章 工藝 流 程設(shè)計(jì) 工藝規(guī)定 （ 1） 為了保證膠囊劑生產(chǎn)質(zhì)量，防止生產(chǎn)環(huán)節(jié)對(duì)膠囊劑的污染，生產(chǎn)區(qū)域必須滿足規(guī)定的環(huán)境參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)。 （ 2） 膠囊劑生產(chǎn)區(qū)域應(yīng)以空氣潔凈度為主要控制對(duì)象，同時(shí)還要應(yīng)對(duì)其溫度、濕度、新鮮空氣量、壓差、照度、噪聲等做出必要的規(guī)定，且要對(duì)其進(jìn)行驗(yàn)證以滿足 GMP 標(biāo)準(zhǔn)。生產(chǎn)過(guò)程中對(duì)明膠的配制、膠囊殼的厚度、重量以及溫度、干燥時(shí)間等的控制都是嚴(yán)格、精密的。 工藝設(shè)計(jì)參數(shù) 生產(chǎn)規(guī)模： 億顆 /年 生產(chǎn)計(jì)劃： 1— 12 月生產(chǎn)生膠囊劑 產(chǎn)品規(guī)格：硬膠囊劑（ ） 反應(yīng)條件參數(shù)：年生產(chǎn)時(shí)間 : 20xxh(250 天， 1 天 1 班：每班 8h) 11 工藝研究 工藝 流程圖 圖 氨芐西林膠囊工藝流程圖 [4] 工藝流程 原輔材料的粉碎與過(guò)篩 如果原輔材料粒度過(guò)粗或結(jié)晶晶型系等，投料前均應(yīng)粉碎過(guò)篩，粉末應(yīng)通過(guò)原輔料 粉碎 粗篩 精篩 配料 消毒 消毒 裝囊 包裝 填充物制備 （粉末、顆粒、小丸等） 外包裝 入庫(kù) 空心膠囊 內(nèi)包裝材料 外包裝材料 30 萬(wàn)級(jí) 12 100 目以上的篩網(wǎng)，以達(dá)到對(duì)細(xì)度的要求。否則，混料不均勻，主藥含量很難合格。 有的原輔材料如淀粉，細(xì)度雖合乎要求，但淀粉內(nèi)部含有小黑點(diǎn)，麩皮等雜質(zhì)，肉眼又不好檢查，只有通過(guò) 100～ 120 目振動(dòng)篩，才能將雜質(zhì)除去。 （ 1）粉碎的目的：粉碎可以減小粒徑，增加比表 面積，這對(duì)于制劑加工操作和制劑質(zhì)量都有重要的意義，所以粉碎是藥物制劑工程的一個(gè)重要單元操作。 （ 2）粉碎的方法：就設(shè)計(jì)要求，在此就只介紹濕法粉碎，濕法粉碎是指藥物中加入適量水或其他液體進(jìn)行研磨粉碎的方法。此法可減少粉塵飛揚(yáng)，刺激性和有毒藥物粉碎多用此法，液體也可減少物料的黏附性而提高研磨粉碎效果。 （ 3）篩分的目的是為了得到有較均勻粒度的物料，篩分過(guò)程可用于直接制備成品，也可用于中間工序。它對(duì)藥品質(zhì)量以及制劑生產(chǎn)的順利進(jìn)行都有重要的意義。篩分法操作簡(jiǎn)單，經(jīng)濟(jì)而且分級(jí)精度比較高。將不同粒度的混合物 料按粒度大小進(jìn)行分離的操作稱為分級(jí)。 配料混合 廣義上把兩種以上的物質(zhì)均勻混合的操作統(tǒng)稱為混合。其中包括固 — 固、固— 液、液 — 液等組分的混合，通常將固 — 固粒子的混合簡(jiǎn)稱為混合；將大量固體和少量液體的混合叫捏合；將大量液體和少量不溶性固體或液體的混合（如混懸劑、乳劑、軟膏劑等混合過(guò)程）稱為勻化。 混合是制劑工藝中的基本工序之一，其目的在于使藥物各組分在制劑中均勻一致?；旌辖Y(jié)果影響制劑的外觀質(zhì)量和內(nèi)在質(zhì)量。如在片劑的生產(chǎn)中，混合不好會(huì)出現(xiàn)斑點(diǎn)，崩解時(shí)限、強(qiáng)度不合格、影響藥效等，特別是含量非常低 的毒性藥物、長(zhǎng)期連續(xù)服用的藥物、有效血藥濃度和中毒濃度接近的藥物等情況，主藥含量不均勻?qū)χ苿┥锢枚燃爸委熜Ч麜?huì)帶來(lái)極大的影響，甚至帶來(lái)危險(xiǎn)。因此，合理的混合操作是保證制劑質(zhì)量的重要操作之一。 混合機(jī)內(nèi)粒子的運(yùn)動(dòng)非常復(fù)雜，混合機(jī)理概括起來(lái)由 Lacey(1954)提出的三種運(yùn)動(dòng)方式： ①對(duì)流混合：在機(jī)械轉(zhuǎn)動(dòng)下固體粒子群體產(chǎn)生大幅度位移時(shí)進(jìn)行的總體混合。 ②剪切混合：由于粒子群內(nèi)部力的作用結(jié)果，在不同組成的區(qū)域間發(fā)生剪切作用而產(chǎn)生滑動(dòng)面，破壞粒子群的凝聚狀態(tài)而進(jìn)行的局部混合。 13 ③擴(kuò)散混合：相鄰離子間產(chǎn) 生無(wú)規(guī)則運(yùn)動(dòng)時(shí)相互交換位置而進(jìn)行的局部混合。 上述三種混合方式在實(shí)際的操作過(guò)程中并不相互獨(dú)立進(jìn)行，只不過(guò)所表現(xiàn)的程度大小不同而已，例如水平轉(zhuǎn)筒混合器內(nèi)以對(duì)流混合為主，而攪拌混合器內(nèi)以強(qiáng)制的對(duì)流與剪切混合為主。一般來(lái)說(shuō)在混合開(kāi)始階段以對(duì)流與剪切為主導(dǎo)，隨后擴(kuò)散作用增加。必須注意，以剪切和擴(kuò)散作用混合不同粒徑的自由流動(dòng)粉體時(shí)常伴隨分離，影響混合。實(shí)驗(yàn)室常用的混合方法有攪拌混合、研磨混合、過(guò)篩混合。在大批量生產(chǎn)中的混合過(guò)程多采用攪拌或容器旋轉(zhuǎn)使物料產(chǎn)生整體和局部的移動(dòng)而達(dá)到混合目的。 在混合機(jī)里多 中固體物料進(jìn)行混合時(shí)時(shí)往往伴隨著離析現(xiàn)象。離析是于粒子混合的相反過(guò)程，妨礙良好混合，也可使混合好的混合物料重新分層，降低混合程度。在實(shí)際的混合操作中影響混合速度和混合度的因素很多。使混合過(guò)程更為復(fù)雜，很難用一個(gè)因素來(lái)考察?？偟膩?lái)說(shuō)可以分為物料因素設(shè)備因素和操作因素。 干燥 干燥是利用熱能使物料中的濕分（水分或其他溶劑）汽化，并利用分流或真空帶走汽化濕分而獲得干燥產(chǎn)品的操作，干燥除去的濕分多數(shù)為水，一般用空氣作為帶走濕分的氣流，用于物料干燥的加熱方式有：熱傳導(dǎo)、對(duì)流、熱輻射、介電等，干燥是制劑生產(chǎn) 的重要單元操作，干燥便于物料加工、運(yùn)輸、貯藏和使用，保證藥品質(zhì)量，提高藥物穩(wěn)定性。 干燥原理：在對(duì)流干燥過(guò)程中，濕物料與熱空氣接觸，熱空氣將熱能傳至物料表面，再由表面?zhèn)髦廖锪蟽?nèi)部，這是一個(gè)傳熱過(guò)程，同時(shí)濕物料受熱量后，其表面水分首先汽化，物料內(nèi)部水分以液態(tài)或汽態(tài)擴(kuò)散到物料表面，并不斷向空氣主體汽化，這是一個(gè)傳質(zhì)過(guò)程。因此，物料的干燥是一個(gè)傳熱和傳質(zhì)同時(shí)進(jìn)行的過(guò)程。 干燥的方法：按操作方式分類為間歇式、連續(xù)式；按操作壓力分類為常壓式、真空式；按加熱方式分類為傳導(dǎo)干燥、對(duì)流干燥、輻射干燥、介電加 熱干燥。 過(guò)篩、整粒與總混 過(guò)篩（篩去結(jié)塊）、整粒（加入潤(rùn)滑劑，增加顆粒流動(dòng)性）后混合。 膠囊填充 硬膠囊劑是有囊身、囊帽緊密配合的空膠囊（膠殼），內(nèi)填充各種藥物而成 14 的制劑。其制備過(guò)程可分為空膠囊的制備和填充物料的制備、填充、封口等工藝過(guò)程。空膠囊呈圓筒形，由大小不同的囊身、囊帽兩節(jié)密切套合而成，是以明膠為主要原料另加入適量的增塑劑，食用色素和遮光劑、防腐劑等制成。其大小規(guī)格有： 000,00,0,1,2,3,4,5 八種。膠囊可制成各種色澤和透明或不透明的，以使制成的膠囊劑具有不同的外 觀，借以識(shí)別特殊的混合內(nèi)容物。膠囊填充藥物后應(yīng)密閉以保證囊體和囊帽不分離。 （ 1）膠囊劑的制備：空膠囊中主要成型材料是明膠。生產(chǎn)中常用堿法明膠，以骨骼為原料制成的骨明膠質(zhì)堅(jiān)性脆，以豬皮為原料制成的豬皮明膠可塑性好，生產(chǎn)中常將骨膠和皮膠混合使用，其制備的膠囊較為理想。為增加其堅(jiān)韌性與可塑性，可加入適量的甘油、山梨醇、 CMCNa、 HPC、油酸酰胺磺酸鈉等；為減小其流動(dòng)性、增加膠凍力，可加增稠劑瓊脂等；對(duì)光敏感的藥物，可加遮透劑二氧化鈦（ 2%～ 3%）；為增加美觀，便于鑒別，可加入檸檬黃、胭脂紅等食用染料做 著色劑；為防止膠囊在存儲(chǔ)中霉變，可加入防腐劑尼泊金等。必要時(shí)亦可加入芳香性矯味劑。當(dāng)然，不是任一種空膠囊都必須有以上組分，而應(yīng)根據(jù)目的要求選擇。 根據(jù)膠殼的組成不同，膠囊分為三種；無(wú)色透明的（不含色素及二氧化鈦）、有色透明（含色素但不含二氧化鈦）及不透明的（含二氧化鈦）。 空膠囊的生產(chǎn)過(guò)程：溶膠→蘸膠（制坯）→干燥→脫?！馗睢殷w與囊帽）套合等工序。操作環(huán)境的溫度應(yīng)該為 10～ 25℃，相對(duì)濕度為 35%～ 45%，空氣潔凈度為 10000 級(jí)，由自動(dòng)化生產(chǎn)線完成。空膠囊含水量 14%～ 15%為宜，除 可用各種顏色區(qū)別外，還可在每個(gè)空膠囊上印字，以便識(shí)別。 （ 2）空膠囊的規(guī)格與質(zhì)量 [5]：空膠囊的質(zhì)量與規(guī)格均有明確規(guī)定，共有 8 種規(guī)格，隨著號(hào)數(shù)由小到大，容積由大到小。見(jiàn)下表 ： （ 3）空膠囊規(guī)格的選用：市售的口服空膠囊，常用的為 0～ 5 號(hào)。一般常用藥物的填充多用空膠囊容積控制，故應(yīng)按藥物規(guī)定劑量所占容積選擇最小的空膠囊。由于藥物的密度、晶態(tài)、顆粒大小不同，所占的容積亦不同，因此，一般宜先測(cè)定待填充物料的堆密度，然后根據(jù)應(yīng)裝劑量計(jì)算該物料的容積，以決定選用膠囊的號(hào)數(shù)。也可用圖解法找到所需空膠囊的 號(hào)數(shù)。通常采用初算容量、劑量，然后憑經(jīng)驗(yàn)試裝來(lái)選用膠囊。 15 處方組成：硬膠囊一般是填充粉狀藥物或顆粒狀藥物 表 常規(guī)空膠囊的號(hào)數(shù)與容積 空膠囊號(hào)數(shù) 0 1 2 3 4 5 容積（ ml） 藥用明膠硬膠囊各型號(hào)的規(guī)格尺寸按 GB13731— 92 要求，見(jiàn)下表； 表 藥用明膠硬膠囊規(guī)格尺寸（ GB13731－ 92）， mm 長(zhǎng) 度 壁厚及壁厚均勻度 口部外徑 基本尺寸 極限 偏差 壁 厚 每粒 均勻 度 基本尺寸 極限偏差 基本 尺寸 極限 偏差 0 帽 優(yōu)等品 177。 一等品 177。 合格品 177。 ～ 優(yōu)等品 177。 一等品 177。 合格品 177。 優(yōu)等品 177。 一等品 177。 合格品 177。 ～ 177。 體 ～ ～ 1 帽 ～ ～ 體 ～ ～ 2 帽 ～ ～ 體 ～ ～ 3 帽 ～ 體 ～ 4 帽 ～ 體 ～ 5 帽 ～ 體 ～ （ 4）藥物的填充：膠囊劑的填充方法分手工填充法和機(jī)械填充法。手工填充法效率低，重量差異大。生產(chǎn)中一般用機(jī)械填充。生產(chǎn)應(yīng)在溫度為 25℃左右和相對(duì)濕度為 35%～ 45%的環(huán)境中進(jìn)行，以保持膠殼含水量不致有大的變化。除少量制備時(shí)用手工填充外，大量生產(chǎn)時(shí)常用自動(dòng)填充機(jī)。將藥物與賦形劑混均，然 16 后放入飼料器用填充機(jī)械進(jìn)行填充。此混合粉狀物料應(yīng)具有適宜的流動(dòng)性，并在輸送和填充過(guò)程中不分層。目前填充機(jī)的式樣雖很多，但操作步驟都包括排列、校準(zhǔn)方向、分離、填充和套合七步。 （ 5）封口：空膠囊的囊身與囊帽套合方式有平口和鎖 口兩種。生產(chǎn)中一般使用平口空膠囊，此種套合不如鎖口套合密封性好，故須封口。填充藥物后，為了防止泄漏，常用帶封方法封口。封口的材料常用制備空膠囊時(shí)相同濃度的明膠溶液（如明膠 20%、水 40%、乙醇 40%的混合液；也可用平均分子量 40000 的%，聚乙烯聚丙二醇共聚物 %、乙醇 %的混合液；或苯乙烯馬來(lái)酸共聚物 %、乙醇 %的混合液。還可用超聲波使膠囊封口），保持膠液 50℃，封腰輪部分浸在膠液內(nèi)，旋轉(zhuǎn)時(shí)帶上定量膠液，使囊帽與體套合處封上一條膠液，烘干。 經(jīng)膠囊拋光機(jī)去除膠囊外壁粘 連的藥粉。 包裝 目前，藥品膠囊劑包裝都向板片式包裝方向發(fā)展，為保證使用和存放的方便，要求板片式包裝具有透明、隔水，遮光的功能。 膠囊劑其包裝雖然有各種類型，但不外乎有如下三類：條帶狀（ Strip）包裝、泡罩式（ blister）包裝（ PTP）、瓶包裝或袋之類的散包裝。 膠囊劑包裝線，是以膠囊罐封機(jī)等起步，如下圖： 圖 膠囊泡罩式（ PTP）包裝自動(dòng)線 膠囊劑主要采用玻璃瓶與塑料瓶?jī)煞N包裝，在采用塑料瓶時(shí)向計(jì) 數(shù)填裝機(jī)供應(yīng)塑料瓶之前要經(jīng)過(guò)一道預(yù)備工序：空氣清洗。瓶子的容量最小是 10 片，大的可達(dá) 500 片、 1000 片，因此為了封瓶計(jì)數(shù)和填裝的自動(dòng)化，一定要按不同的品種和容量分別采用專用設(shè)備。在膠囊劑計(jì)數(shù)和裝填機(jī)之后通常還裝有棉塞