【文章內容簡介】 風 管路，安裝了內置式臭氧發(fā)生器用于潔凈區(qū)空氣消毒。壓縮空氣設施由 螺桿式壓縮機、除菌過濾器、精密過濾器、冷凍式干燥機、高效除塵器、儲氣罐等組成，有效地除去了細菌、灰塵、水分、油等污染物。生產車間的空調凈化系統(tǒng)為集中式中央空調系統(tǒng)，可有效地保證潔 凈區(qū)內溫度控制在 18～26℃，相對溫度控制在 45～65%，空氣經初、中、高效過濾器過濾后形成潔凈空氣，進入潔凈區(qū)各房間，使大于 的 塵粒每立方米小于 10,500,000，大于 5μm 的塵粒每立方米小于 60,000，沉降菌每個培養(yǎng)皿不超過 15 個，符合三十萬級潔凈度要求。臭氧發(fā)生器 產生的臭氧可隨潔凈空氣進入潔凈區(qū)，對區(qū)內的空氣、廠房及設備表面進行消毒，整個 HAVC 系統(tǒng)可確保潔凈區(qū)空氣潔凈度達到三十萬級別。 倉儲區(qū) 倉儲區(qū)總面積 710 m2，其中藥材庫 160 m2，原輔料及成品 庫 600 m2，危險品庫及五金庫 50 m2。物料分庫分區(qū)存放，與企 業(yè)生產規(guī)模相適應。倉儲區(qū)按實際需要設置了化學原料區(qū)、中藥原料區(qū)、外包材區(qū)、內包材庫、標簽庫、不合格品庫、陰涼庫、特殊管理藥品庫 及成品庫。特殊管理藥品庫內放置密碼儲存柜，并且雙人操作，嚴格管 理。在廠區(qū)東北角建設了危險品庫，用于存放乙醇等危險品。生產車間 和倉儲區(qū)出入口處安放了擋鼠板、捕蠅燈和尼龍紗網等防蟲防鼠設施，并制定了管理制度，有效地防止昆蟲和其他動物進入廠房。倉儲區(qū)各庫均有照明及通風設施，根據目前物料存儲要求設置了常 溫庫和陰涼庫，并放置了溫濕度計，規(guī)定了監(jiān)測時間并記錄。取樣在潔 凈采樣車內進行，由質量管理部專職人員取樣，嚴格按《潔凈采樣車標 準操作規(guī)程》和《取樣標準操作程序》進行操作，取樣器具經清洗后嚴 格消毒或滅菌，有效地防止了污染或交叉污染。 質量檢驗區(qū) 質量檢驗區(qū)位于廠區(qū)西側，與生產區(qū)分開，總面積 210 m2，其中 留樣觀察室 32 m2，微生物限度室 6 m2，陽性菌室 6 m2，中 藥標本室 12 m2，微生物培養(yǎng)室 6 m2，微生物檢驗準備間 12 m2，其他理化檢驗室、精密儀器室、天平室、常規(guī)儀器室、高溫室、儲藏室、走廊等共 136 m2。微生物限度檢定室、陽性菌室均為萬級 潔凈區(qū)，凈化工作臺為局部百級潔凈度。精密儀器室、天平室等房間有防靜電、防震措施，整個檢驗場所均安裝了空氣調節(jié)設施，可調節(jié)溫度 和相對濕度，保證了檢驗環(huán)境符合要求。 環(huán)境保護及安全消防 我公司目前未使用毒性及高致敏性等對環(huán)境能造成污染的原料。生產 過程中帶有粉塵的室內空氣經過濾除塵后排向大氣中。經計量測試 網絡第 38 分站檢測，我公司在正常生產時產生的廢氣、廢液、噪聲均符 合國家標準。在主要通道、庫房、車間普通區(qū)域及潔凈區(qū)域均設置了消 防栓、滅火器等消防設施，經吉安市公安局第一分局消防科檢查，我公 司的消防設施符合國家標準，達到安全消防標準。4．設備 生產設備 公司組織專人對國內的制藥設備進行考察、選型、論證，選用安裝 了具有國內先進水平的一系列制藥設備。我們選用的設備設計合理，易 于清洗、消毒，符合生產要求，便于生產操作和維修、保養(yǎng)，能夠防止 差錯和減少污染?，F(xiàn)有生產設備與物料直接接觸的部分均為不銹鋼或其 他無毒惰性材料，表面光潔、平整、易清洗和消毒、耐腐蝕，不與藥品 發(fā)生化學變化或吸附藥品。設備所用的潤滑劑及其使用不對藥品或容器 造成污染。生產車間所用容器具為不銹鋼或無毒塑料制成，易于清洗、消毒，不污染藥品，符合生產要求。公司現(xiàn)有的主要工藝設備有常熟制藥機械廠的多功能提取罐、薄膜 蒸發(fā)器、減壓濃縮罐，無錫市華新藥化設備有限公司的雙扉滅菌干燥箱、三維混合機、微粉碎機組、真空干燥箱、槽形混合機、整粒機，江蘇省 錫山市前洲干燥機成套設備廠的高速離心噴霧干燥機，哈爾濱納諾制藥 機械公司的振動超微粉碎機，江陰華發(fā)藥化設備有限公司的雙出口振動 篩、熱風循環(huán)烘箱，瑞安江南制藥機械廠的旋轉式壓片機，瑞安華聯(lián)制 藥機械有限公司的全自動膠囊充填機、高效薄膜包衣機、拋光機、雙鋁 自動包裝機、平板式自動泡罩包裝機，天津市三橋包裝機械有限公司的 電腦自動顆粒包裝機。設備按運行狀態(tài)掛有“完好”“停用”“正在檢修”“正在運行” “待清潔”“已清潔”等狀態(tài)標志，定期按計劃進行維修、保養(yǎng)、驗證。、與設備相連接的純化水管道，采用 304 材質鋼管，內、外表面拋光處理，各用水點安裝了衛(wèi)生級球 閥。壓縮空氣管道為 304 鋼管，蒸汽管道以保 溫材料包裹后，外覆光滑鋁箔，保證了無脫落物。所有管道均以不同顏 色的文字及箭頭標明了物料名稱和流向。純化水系統(tǒng)根據本公司實際，進廠飲用水經反滲透設備處理后，經 紫外線消毒，除菌過濾器過濾后，經循環(huán)泵進入各使用點。生產的純化 水，除每天檢測電導率外，每月按內控標準全檢一次，并在連續(xù)使用每 月或恢復生產前按規(guī)定程序進行管道消毒，可靠地保證了工藝用水的質 量和系統(tǒng)的穩(wěn)定性。 計量檢驗儀器 生產車間配備有的電子稱、扭力天平、溫濕度計、微壓差計等儀器、儀表，檢驗實驗室配備了萬分之一精度的電子天平、高效液相色譜儀、紫外分光光度計、熔點儀、pH 計、顯微鏡、旋光儀、恒溫培養(yǎng)箱、溶出 度儀等檢驗儀器及各種規(guī)格的玻璃儀器。檢驗儀器、儀表均經漢中地區(qū) 技術監(jiān)督局授權的國營四零五廠計量室檢定，其適用范圍和精密度符合 生產和檢驗要求，貼有合格證或準用證，并按規(guī)定定期校驗。生產、檢驗設備均有使用、維修、保養(yǎng)記錄，由專人負責記錄管理，保證了設備儀器的正常使用。5．物料 物料管理 藥業(yè)有限責任公司生產技術部物資科負責物料的購入、儲 存、發(fā)放。由質量管理部會同生產技術部物資科對主要物料供應商的質 量體系進行評估審計，包括主要原料、輔料、內包裝材料和標簽供應商 的評估，規(guī)定必須從有藥品生產許可證、營業(yè)執(zhí)照或者其他國家規(guī)定證 照的單位著手考察評估，從貨源上減少影響藥品質量的因素。通過了質 量審計的供應商，才能成為公司合格供應商的選擇單位。藥品生產所采 購物料的標準，凡是有國家標準規(guī)定的，一律要求采用或嚴于國家藥品 標準或國家行業(yè)標準，否則，不予考察采購。初步確定合格供應商供應 的物料，經樣品檢驗合格，生產試用通過后，質量管理部才能批準采購。物料進廠初驗合格，置于待驗區(qū)，掛黃色“待驗”標志牌，經質量管理 部專人取樣，檢驗合格后，換綠色“合格”標志牌。如初驗不合格，不 辦理入庫手續(xù)，直接退貨。檢驗不合格者，置不合格品庫，掛紅色“不 合格品”標志牌，按規(guī)定退貨或銷毀。物料根據廠生產計劃制定采購、儲存計劃，最大限度地減少了庫存，保證在其使用期限內消耗。規(guī)定了物料的儲存期限，一般不超過三年，期滿后復驗，儲存期內如有特殊情況，由庫管人員或質量監(jiān)督員申請復 驗，按復驗結果由質量管理部給出處理意見。 倉儲管理 倉儲區(qū)根據所儲存物料的性質，設置為常溫庫和陰涼庫，安放了溫濕度計以監(jiān)測貯存條件，設置有換氣設備和空氣調節(jié)器，必要時保證溫 度和相對濕度符合要求。危險品庫位于廠區(qū)東北角，為磚混結構，并設 置了排氣扇、滅火器、沙桶等設施。毒性化學試劑為溴化汞、三氧化二砷、硝酸鉛和可溶性鋇鹽，配制試液用，均為少量，置于質量檢驗區(qū)貯 藏室，儲存柜配有密碼鎖，雙人操作，制定了嚴密的使用管理規(guī)定。 標簽和說明書管理 藥品的標簽和說明書嚴格按照國家藥品監(jiān)督管理局 23 號令及相關法 規(guī)文件制定，其內容、式樣、文字與藥品監(jiān)督管理部門批準的一致。標 簽和印刷有標簽內容的小盒、中盒、說明書經質量管理部校對無誤后印 制、發(fā)放、使用，使其能準確反映藥品信息，正確指導用藥，盡可能減 少用藥事故。標簽類包裝材料包括小盒、中盒和藥品說明書存放于標簽庫，由專 人保管、領用并采取措施如下：（1）按藥品品種、規(guī)格專柜存放，憑批 包裝指令發(fā)放，按實際需要領?。唬?）標簽類包裝材料計數發(fā)放，鄰用 人核對、簽名，車間使用數，殘損數及剩余數之和與領用數相等，印有 批號的殘損或剩余標簽由生產現(xiàn)場質量監(jiān)督員負責計數銷毀，其物料平衡按 100%計；（3）標簽類包材的發(fā)放、使用、銷毀有記錄，保存期限同 批生產記錄相同，為藥品有效期后一年。6．衛(wèi)生 衛(wèi)生管理及培訓 為了防止污染和交叉污染，公司制定了嚴格的各項衛(wèi)生管理制度，規(guī)定了責任人負責其實施和監(jiān)督檢查。廠房、設備、容器的清潔規(guī)程，按照生產和空氣潔凈度的要求，規(guī)定了清潔方法、程序、間隔時間，使 用的清潔劑或消毒劑。并制定了清潔工具的清潔規(guī)程，設置了專職衛(wèi)生 員，負責潔凈區(qū)內公共區(qū)域的衛(wèi)生和工作服的洗滌等工作。進入潔凈區(qū)或潔凈管理區(qū)內的員工定期進行衛(wèi)生和微生物學基礎知 識、潔凈作業(yè)等方面的培訓并考核，要求不得化妝，不得佩戴飾物，不 得將非生產物品和個人雜物帶入生產區(qū)，必要時必須戴一次性手套方可 接觸物料。潔凈區(qū)或潔凈管理區(qū)僅限該區(qū)域生產操作人員和經批準的人 員進入，其他人員不得隨便進入。進出潔凈區(qū)必須隨手關門，以盡量減 少污染，保證潔凈級別。設備安裝、維修、保養(yǎng)時，設備操作人員穿潔 凈工作服進入潔凈區(qū)進行操作，操作完畢后，由操作人員按設備清潔規(guī) 程進行清洗消毒，必要時設備停機或車間停產，以保證產品質量。 工作服 藥業(yè)有限責任公司潔凈區(qū)工作服為淡藍色、分體、材質為 抗靜電綢，能包蓋全部頭發(fā)，配備了口罩及軟底工作鞋，所用材質均光 滑，不產生靜電，不脫落纖維和顆粒性物質，能阻留人體脫落物，按從 上往下的順序進行穿戴。潔凈工作服 6～9 月每天，其他時間每兩天由專 人洗滌一次，并經消毒劑消毒。非潔凈區(qū)工作服由專人每周洗滌一次。 潔凈區(qū)衛(wèi)生管理潔凈區(qū)及潔凈管理區(qū)正常生產時每周消毒一次，廠房清潔后用臭氧 消毒 2 小時，臭氧為一種強效無污染的消毒劑，可常期使用。75%乙醇和 %新潔爾滅交替用于手消毒，75%乙醇用于工具、容器消毒，75%乙醇 和 4%煤酚皂交替用于衛(wèi)生潔具消毒及地漏液封，3%雙氧水和 %新潔爾 滅交替用于管道、容器消毒。各種消毒劑每周輪換一次，防止了耐藥菌 株的產生。公司對藥品生產人員建立了健康檔案，對其每年體檢一次，發(fā)現(xiàn)有 傳染病、皮膚病患者和體表有傷口者，從藥品生產崗位調離。7．確認與驗證 驗證機構及驗證項目 我們認識到確認與驗證是 GMP 的基礎，公司在 2004 年 3 月份成立了驗證小 組，質量副總經理為驗證委員會主任，質量管理部、工程設備部、生產 技術部及車間負責人為成員。在設備到位、設施完好、儀器校驗合格的 基礎上，從 2004 年 3 月開始，結合兩年多來的實際生產情況，按驗證方 案先后進行了工藝用水系統(tǒng)、空調凈化系統(tǒng)、清潔驗證、關鍵設備、產 品工藝的驗證。2004 年 4 月下旬全部驗證完成，經分析評價，所有驗證 對象均符合要求，可正常使用。 驗證實施及再驗證 驗證項目由驗證委員會提出，驗證方案由生產技術部或質量管理部 組織專人制定，驗證委員會負責審核，驗證委員會主任批準后，其他部 門配合共同實施。驗證工作由專人負責整理資料，搜集數據，并寫出驗 證報告，驗證委員會審核，驗證委員會主任批準后，該項目方可交付使 用。驗證過程中的數據、分析內容、驗證方案、驗證報告、評價和建議、批準人等均以文件形式歸檔，由文件管理員負責保存。根據驗證管理規(guī)程，當影響產品質量的主要因素，如工藝、質量控 制方法、主要原輔料、主要生產設備等發(fā)生改變時，以及生產使用一年 后，進行再驗證，再驗證由驗證委員會負責組織實施。8．文件從 2010 年 5 月起，公司成立了 GMP 認證辦公室，組織各部門的具有 實踐經驗的技術人員從事文件起草工作，文件經反復推敲修改，經質量 管理部或其他部門負責人審核后，由總經理批準執(zhí)行。藥業(yè)有 限責任公司 GMP 文件系統(tǒng)分四大類共 748 個，分別為：（1）管理規(guī)程（英 文縮寫為“SMP”）272 個；（2）標準操作程序（英文縮寫為“SOP”）216 個； 技術標準（3）（英文縮寫為 “TS” 93 個）；（4）記錄（英文縮寫為 “RD”）167 個。我們還建立了文件的起草、修訂、審查、批準、撤毀、復印及保 管的管理制度，使文件管理具有規(guī)定的程序，保證了文件的嚴肅性、實 效性?，F(xiàn)行文件已在實際生產正常使用，具有可行性，能夠指導管理程 序的運行和實際操作的完成，使公司基本實現(xiàn)了文件化、標準化的管理。9．生產管理 工藝規(guī)程和崗位標準操作程序 產品工藝規(guī)程和崗位標準操作程序由生產技術部組織技術人員編 寫，生產技術部經理修改后，交質量管理部審核，最終由總經理批準執(zhí) 行。并在文件管理中規(guī)定，其內容不得任意更改，如需更改必須由生產 技術部提出申請，按上述程序重新修訂，而且規(guī)定工藝規(guī)程的修訂必須 經過驗證。 生產過程管理 由生產技術部經理負責下達批生產指令和批包裝指令。生產車間按 指令組織生產，根據批生產指令或批包裝指令和消耗定額領取經檢驗合 格的物料，且需經質量監(jiān)督員復核后方可發(fā)放和領取。制劑車間領取的 需要進入潔凈區(qū)的物料，在脫外包間除去外包裝，經緩沖間除塵凈化后 進入車間物料暫存間。中藥提取車間藥材經凈選除雜、清洗、干燥后按 工藝要求進行處理。生產過程中，嚴格按工藝規(guī)程和崗位標準操作程序 進行操作，關鍵工序均要求計算物料平衡，并由生產現(xiàn)場質量監(jiān)督員簽 字后方可進入下一道工序。一般物料的物料平衡按實際情況給予合適的 限度，標簽類包裝材料和說明書要求計數發(fā)放、領取，使用數、破損數 及剩余數之和與領用數必須相符，印有批號的殘損或剩余標簽由專人負 責銷毀，其物料平衡規(guī)定必須是 100%。物料、半成品、成品數量如果發(fā) 生顯著差異，則按生產過程偏差處理，由生產現(xiàn)場工作人員和生產現(xiàn)場 質量監(jiān)督員共同查找原因，得出合理解釋，確認無潛在質量事故后，方 可按正常產品處理，必要時由質量管理部做出判斷，以決定物料或產品的處理辦法。生產操作人員在生產前按規(guī)定進行檢查，主要檢查是否有上批清場 合格證，設備狀態(tài)是否完好，是否有上批遺留物料，計量器具是否在校 驗周期內并有校驗合格證等，檢查合格后方可正常生產。各生產工序間 分工明確，責任到人。各自崗位上的操作人員做到不合格物料不領取，不合格半成品不流入下道工序，確保自己生產的產品合格無差錯，并及 時填寫批生產記錄。 清場管理 每批產品在生產結束后，由操作人員按清場 SOP 及時進行清場，做 好清場記錄。生產現(xiàn)場質量監(jiān)督員檢查清場情況，合格后發(fā)給有效期三 天的清場合格證正、副兩本。清場合格證正本和清場記錄納入本批批生 產記錄，清場合格證副本做為下批生產的必要憑證進入下批批生產記錄。 生產狀態(tài)管理 生產現(xiàn)